Morfín

Morfín je hlavným alkaloidom ópia. Patrí do skupiny príbuzných derivátov, súhrnne nazývaných morfínánové alkaloidy alebo morfíny. Boli izolované z maku siateho (Papaver somniferum).

Chemizmus

Morfín patrí do skupiny alkaloidov ópia (opiátov) s fenantrénovou kostrou, tzv. morfinány. Je spomedzi tejto skupiny alkaloidov v ópiu najviac zastúpený. Jeho (IUPAC) systematický chemický názov je: (5α,6α)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-metylmorfinán-3,6-diol, jeho CAS registračné číslo je: 57-27-2, jeho sumárny (empirický) chemický vzorec je: C₁₇H₁₉NO₃, jeho relatívna molekulová hmotnosť M_r=285,338. Morfín je amfotérna látka, tj. tvorí soli s kyselinami aj zásadami. Toto je zapríčinené 1) protón donorným fenolickým hydroxylom v polohe 3-; so silnými zásadami (alkalické hydroxidy apod.) tvorí voľná báza morfínu vo vode väčšinou dobre rozpustné soli (tzv. morfináty). Táto vlastnosť má praktické využitie v (priemyselnej) izolácii morfínu z rastlinných drog (makovina, ópium). 2) protón akceptorným terciárnym amínovým atómom dusíku v polohe 17-; s kyselinami tvori voľná báza morfínu vo vode väčšinou dobre rozpustné soli (soli morfínia), najväčší praktický význam maju chlorid, síran a polystyrolsulfonát morfínia (morfínhydrochlorid; morfínhemisulfát; morfinpolystyrolsulfonát). Tieto tri soli morfínia maju význam najmä ako liečivá (príklady komerčne dostupných liekov s obsahom jednotlivých solí morfínu: morfínhydrochlorid: Morphin Biotika inj.; morfínhemisulfát: MST Continus tbl. ret., Sevredol tbl. fc., Slovalgin tbl. fc., Slovalgin retard tbl. ret.; morfínpolystyrolsulfonát: MST Continus Oral Suspension susp. ret.). Voľná báza morfínu je vo vode zle rozpustná (149mg/L (0,014 9%); morfínhemisulfát má pre porovnanie rozpustnosť 60mg/mL, tj. 60.000mg/L(6,0%)).

Farmakológia

Všeobecná farmakológia

Morfín patrí do skupiny tzv. anodýn (narkotické analgetiká). Je základným predstaviteľom tejto skupiny a zostáva i v súčasnosti „zlatým štandardom“ v liečbe silnej bolesti (stupeň III. rebríčka liečby bolesti WHO/SZO). Základným účinkom morfínu je silne vyjadrený plný agonizmus na centrálnych µ-opioidných receptoroch; okrem toho vykazuje morfín aj agonistický účinok na ϰ-opioidných receptoroch. Účinok na σ-receptoroch je len nevýznamný. Klinické účinky morfínu sa dajú zhrnúť najmä ako narkoticko-analgetický, antitusívny, obstipačný, respiračne-depresívny a psychotropné účinky (sedatívny, anxiolytický, euforizujúci aj dysforizujúci). Orálna dostupnosť morfínu je v priemere ca. 30%; morfín podlieha po orálnom podaní významnému first-pass efektu v pečeni. Väzba na plazmatické proteíny sa pohybuje okolo 30-40%. Prestupuje len čiastočne a relatívne pomaly hematoencefalickou bariérou (čo vysvetluje latenciu nástupu centrálnych účinkov aj po intravenóznom podaní látky). Prestupuje placentárnu bariéru (riziko útlmu dychu novorodenca po podaní matke počas pôrodu), a zčasti aj do materského mlieka (opatrnosť pri podávaní v laktácii). Biotransformuje sa s polčasom t_1/2 ~ 2-4 hod., prevažne hepatálne, predovšetkým na glukuronidy (morfín-3-glukuronid, M3G a v menšej miere morfín-6-glukuronid, M6G). Z týchto metabolitov je M6G aktívny, M3G neaktívny. V malej miere (pod 5%) sa metabolizuje demetyláciou na N(17) na normorfín, ktorý má čiastočnú aktivitu na opioidných receptoroch. -- SPC pripravku Sevredol (neretardovaný perorálny morfín) v ČJ -- Informácie z Kompendia o injekčnom morfíne v ČJ

Morfín je prírodným ópiovým alkaloidom (ATC skupina N02AA), základný zástupca (ATC-kód N02AA01). Morfín potlačuje vnímanie bolesti, tlmí dráždivosť dýchacieho centra (znižuje citlivosť receptorov na hladinu oxidu uhličitého v krvi a tlmí centrum pre kašel), vyvoláva eufóriu (u niektorých pacientov ale i dysfóriu) a môže spôsobovať závislosť (psychickú aj somatickú); ďalej pôsobí zvýšenie tonusu hladkého svalstva, čo sa prejavuje najmä zápchou (obstipačný účinok), niekedy nebezpečným uzáverom pylorov (zvieračov) gastrointestinálneho a urogenitálneho traktu. Ďaľším klinicky relevantným účinkom morfínu je histaminoliberačný účinok (uvoľnenie histamínu); tento efekt je väčšinou nežiadúci (niekedy vedie až k bronchospazmu, ako u asthma bronchiale), ale niekedy sa využíva v intenzívnej medicíne na zníženie pre-load myokardu u kardiálneho edému pľúc (vazodilatácia; prídavný účinok okrem sedácie). Morfín aj iné opioidy má u časti pacientov emetický účinok (spôsobuje nevoľnosť a zvracanie); tento účinok býva výrazný najmä na začiatku liečby a časom sa oslabuje. Najúčinnejší je na bolesť spojenú so strachom, tupú, viscerálnu (útrobnú), nociceptívnu a malígnej alebo traumatickej/postoperatívnej etiológie; menej účinný je u bolestí neuropatickej etiológie (neuralgie apod.). Ovplyvňuje afektívnu (pocitovú) zložku bolesti (algotýmiu) už v nízkych dávkach (=2-5mg s.c., i.v., alebo 5-10mg p.o. u dospelého), vo vyšších dávkach (=10-30mg s.c., i.v., i.m., alebo 20-30mg p.o., pripadne okolo 30mg p.r. (supp.)u dospelého) i algognóziu (lokalizáciu a charakter bolesti). Vzniká tolerancia, s potrebou zvyšovať dávky. Tento efekt (vznik a rozvoj tolerancie) sa však neprejavuje paušálne u všetkých pacientov, napriklad u väčšiny pacientov s chronickými bolesťami, liečených orálnymi retardovanými preparátmi morfínu sa tolerancia na analgetické účinky pozoruje len do istej úrovne, kedy sa pacientove bolesti ďalej nezhoršujú; niektorí takíto pacienti vydržia na stabilných denných dávkach morfínu i roky, či desaťročia, bez potreby ďalej zvyšovať dávky. Akútne predávkovanie sa prejaví nedostatkom dychu (respiračná depresia; najskôr sa znižuje minutový dychový objem, potom aj dychová frekvencia), zmodraním tela (cyanózou), a poruchou vedomia, v najťažšom prípade kómou a smrťou v dôsledku zlyhania respirácie a obehu. Zrenice sú väčšinou úzke (mióza), časté sú zmeny telesnej teploty (hypo- i hypertermia, podľa okolností intoxikácie), môžu sa vyskytnúť i epileptické záchvaty. V liečbe sa používa hydrochlorid naloxónu (Narcanti inj. 0,4mg) intravenózne, ktorý antagonizuje účinky morfínu (aj iných opioidných agonistov, ako napríklad heroín, fentanyl, sufentanil, petidín, oxykodón, kodeín, etylmorfín apod.): rozšíri zrenice, zlepší stav vedomia a dýchanie v priebehu niekoľkých minút. Jeho (naloxón, Narcanti) účinky však trvajú len krátko (ca. 20-30 minút), v dôsledku jeho krátkeho eliminačného polčasu; preto treba naloxón podávať opakovane, alebo vo forme dlhodobej infúzie. Abstinenčné príznaky pri návyku/závislosti sa dostavujú asi 6-10 hodín po poslednej injekcii (alebo inom spôsobe aplikácie). Prejavujú sa hlavne nepokojom, potením, pocitmi strachu, úpornou hnačkou (diarrhea), zvracaním, nechutenstvom, a v extrémnom prípade až kolapsom a obehovým zlyhaním (hrozí náhla smrť). Tieto ťažkostí trvajú asi týždeň.

Indikácie

Primárne indikácie podania morfínu sú:

tlmenie akútnych bolestí silnej až neznesitelnej intenzity (infarkt myokardu, ťažké úrazy, popáleniny apod.) - používa sa hlavne injekčne (parenterálne) podaný morfín

tlmenie postoperačných bolestí - používa sa hlavne injekčne (parenter.) podaný morfín (vratane tzv. PCA -- Patient Controlled Analgesia, pacientom riadená analgézia)

dlhodobé tlmenie chronických silných bolestí malígnej (onkologickej) aj inej etiologie - používajú sa hlavne perorálne, väčšinou retardované prípravky morfínu

predoperačná príprava (analgézia, sedácia, anxiolýza) - hlavne injekčné (parenter.) galeniky

tlmenie silnej dušnosti pri pľúcnom edéme a infarkte myokardu - injekčne (parenter.)

Iné indikácie pre podanie morfínu sú:

zriedka tlmenie bolestivého suchého kašlu u onkologických ochorení dolných ciest dýchacích

veľmi zriedka tlmenie neztíšiteľnej hnačky (diarrhea), pokial iné lieky neučinkujú dostatočne

Dávkovanie

Tlmenie akútnych bolestí v pohotovostnej a intenzívnej medicíne

subkutánne (s.c.): podľa charakteru bolestí a pacientových individuálnych dispozícií 5-20mg

intravenózne (i.v.): len u stavov s veľkou intenzitou bolestí a vyžadujúcich bezprostredný nástup účinku (infarkt myokardu apod.) individuálne 2-20mg

intramuskulárne (i.m.): len ak je nutné podať vyššie dávky lieku, a/alebo nie je možné podať s.c./i.v. (napr. rozsiahle popáleniny) individuálne 5-30mg

Tlmenie akútnych exacerbácii bolesti v dlhodobej analgetickej terapii opioidmi

perorálne (p.o.): individuálne, podľa tolerancie pacienta 10-30mg neretardovaných, alebo ca. 1/6 celkovej dennej p.o. dávky morfínu (či ekvivalentu) v mg podana neretardovanou galenikou v jednej dávke. (napríklad, pri medikácii MST Cont. tbl. ret. 60-0-60mg sa ako jednorazová analgetická dávka pri prielomovej bolesti podá 60+60=120:6 = 20mg morfínu v neretardovanej galenike).

subkutánne (s.c.): ca. 1/3 akútnej orálnej dávky, tj. napr. 5-7mg pri dennej dávke p.o. ret. morfínu 120mg

Tlmenie postoperačných bolestí

i.v.: individuálne ca. 0,05-0,2mg/kg t.h., určí anesteziológ alebo chirurg

i.v.: PCA jednotlivé bolusy spúšťané pacientom 2-5mg, k základnej infúzii analgetika

epidurálne: ca. 50µg/kg t.h., určí anesteziológ

intrathekálne: ca. 20µg/kg t.h., určí anesteziológ

Dlhodobé tlmenie chronických silných bolestí

p.o. (neretardované galeniky): individuálne, začína sa obvykle 5-20mg à 4-6hod. (4-6x/die)

p.o. (retardované galeniky): individuálne, začína sa obvykle 10 alebo 30mg à 12hod. (2x/die), prípadne celková denná dávka neretardovanej galeniky rozdelená do 2 rovnakých dávok à 12 hod., ďalej sa titruje podľa individuálnej reakcie pacienta o +30-60mg/die raz za 3-5dní, až do dosiahnutia dávky, dostatočnej na uspokojivú analgéziu počas celého dňa (denná dávka neobmedzená, zriedka ale vyššia než 400-600mg/die). zvážiť prípadnú komedikáciu (adjuvantná terapia, napr. antidepresíva, neuroleptiká, antiemetiká, anxiolytiká, laxanciá, antiepileptiká atď.).

Predoperačná príprava

s.c.: individuálne podľa stavu pacienta, dávku určí anesteziológ. obvykle 5-10 (-20)mg.

Tlmenie silnej dušnosti pri pľúcnom edéme a infarkte myokardu

s.c. alebo titračne i.v.: obvykle 10-20mg

Tlmenie bolestivého suchého kašlu u onkologických ochorení dolných ciest dýchacích a tlmenie neztíšiteľnej hnačky (diarrhea), pokial iné lieky neučinkujú dostatočne

prednostne p.o.: dávku určí lekár

Alkaloidy | Opiáty

Gourt Home::Gourt :: Morfín

Chemizmus

Farmakológia