Angiogênese é o termo usado para descrever o mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. Em suma o crescimento de vasos sanguíneos pode acontecer por via de três mecanismos diferentes: vasculogênese, angiogênese e arteriogênese. Vasculogênese indica o desenvolvimento de novos vasos durante a fase embrionária. Angiogênese acontece já em adulto, sendo que a falta de oxigênio (hipoxia) representa um sinal para o início dos mecanismos moleculares e celulares que resultarão no crescimento de novos vasos sanguínenos, tal como a diminuição de glicose plasmática (hipoglicémia) e a pressão originária da proliferação celular.

Sistema circulatório

1 ANGIOGÊNESE: conceitos gerais

O desenvolvimento vascular é classificado em duas fases sucessivas. A primeira é conhecida como vasculogênese e ocorre com a espontânea formação de túbulos que se fundem para formar uma rede vascular primária no período ainda embrionário. Subseqüentemente, a formação de novos vasos a partir dessa rede vascular já maturada consiste em um processo diferente denominado angiogênese (DAVIS et al., 1996; SAGE et al., 1997). Para a formação de novos vasos são recrutadas células periendoteliais como: pericitos, para capilares, células musculares lisas para vasos de maior calibre, e no caso do coração recrutam-se até células miocárdicas (HANAHAN; FOLKMAN, 1997). A angiogênese consiste no crescimento de novos vasos em tecido adulto na presença de condições como hipóxia, inflamação, cicatrização, formação de circulação colateral, e ainda contribui para condições patológicas como retinopatia diabética, artrite reumatóide e câncer (BROOKS; CLARK; CHERESH, 1994). Alguns processos fisiológicos periódicos ,como a vascularização do endométrio durante o ciclo menstrual, necessitam de neovascularização, assumindo, assim, a angiogênese, importância vital no processo de nidação ovular (SPECK et al. 2003). Neste processo, vasos pré-existentes emitem botões capilares que darão origem a novos vasos (RISAU, 1997). O processo da angiogênese envolve várias etapas controladas por fatores de crescimento, células vasculares e matriz extracelular. Sua eficácia depende do balanço entre moléculas regulatórias endógenas positivas e negativas (MAISONPIERRE et al., 1997) O desenvolver da atividade angiogênica se dá primeiramente com a ocorrência de um estímulo, com subseqüente degradação da membrana basal do vaso mais próximo, migração, proliferação e maturação de células endoteliais, e recrutamento de células periendoteliais, como células musculares lisas. Essas interações são controladas por fatores de crescimento, células vasculares e matriz extracelular(DVORAK et al., 1995).

1.1 FATORES DE CRESCIMENTO PARA A ANGIOGÊNESE

Fatores de crescimento são moléculas secretadas por células endoteliais e do sistema imunológico e participam dos processos gerais de reparação tecidual, principal fenômeno envolvendo a angiogênese. Os primeiros fatores envolvidos no processo de reparação ocorrem durante a cicatrização de feridas, onde a membrana basal dos vasos sanguíneos libera várias proteínas adesivas como fator de Von Willebrand, fibronectina e fibrina (BROOKS; CLARK; CHERESH, 1994) que serão úteis nos processos de reparo. Outros fatores de mesma origem endotelial são secretados para manutenção da atividade angiogênica. Os principais fatores de crescimento na angiogênese e vasculogênese são o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fatores de crescimento fibroblástico (FGFs) e as angiopoetinas. Todos são secretados por células do mesênquima e do estroma e seus receptores têm atividade de tiroquinase e são restritos ao endotélio.

1.1.1 Fator de crescimento endotelial vascular

O principal fator envolvido no processo angiogênico, VEGF (vascular endothelial growth factor), também conhecido como VPF, ( vascular permeability factor), ou vasculotropina, é uma potente citocina multifuncional que exerce importantes ações no endotélio vascular durante e após a embriogênese. Essa citocina exibe um peso de 34 a 45 kD quando altamente conservado, possuindo, neste caso, uma ligação dissulfídrica com glicoproteínas diméricas e já no estado purificado seu peso varia de 17 a 22 kD. Atua diretamente e seletivamente nas células endoteliais e sobre angioblastos, onde exerce efeito mitogênico, via interação com dois tipos de receptores: VEGF-R1 (flt-1) e VEGF-R2 (flt-1/KDR). VEGF também é um dos mais potentes agentes indutores de permeabilidade vascular conhecidos, pois estudos já mostraram sua eficácia sob condições inferiores a concentração de 1 nmol/L (DVORAK et al., 1995).

A atividade do VEGF, juntamente com as angiopoetinas, ocorre no início do desenvolvimento vascular, onde o VEGF liga-se ao receptor VEGF-R2, localizado sobre os angioblastos, e induz a formação e proliferação de células endoteliais. A próxima fase é a ligação do VEGF ao segundo receptor , VEGF-R1, que induz a formação de tubos, principal característica dos capilares (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000,), além de estimular proteases degradadoras de matriz colágena. O VEGF é o mais importante fator angiogênico, tanto no processo fisiológico como no patológico. Sua ativação é induzida em situações como: hipóxia, deficiência de glicose, estrógenos, citocinas e fatores de crescimento, como bFGF (basic fibroblast growth factor), TGF-β (transforming growth factor β), PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-α (transforming growth factor α), aparecendo em processos fisiológicos normais já citados, como ciclo menstrual, formação do corpo lúteo, etc. Possui, assim, uma alta relação com a formação de tumores, fato evidenciado pelos altos níveis percentuais de VEGF em tumores malignos provindos de animais e humanos (DVORAK et al., 1995).

1.1.2 Fator de crescimento fibroblástico

FBFs (fibroblast growth factors) são membros de uma família de polipeptídios atuando como potentes reguladores de função, diferenciação e proliferação celular. Essas proteínas representam um papel crucial tanto no desenvolvimento normal dos tecidos, quanto na manutenção dos tecidos, cicatrização e reparo dos mesmos, sendo também envolvidos em uma vasta série de condições patológicas como desenvolvimentos tumorais e metástases (GALZIE; KINSELLA; SMITH, 1997). A família FGF é formada por nove membros, de FGF-1 a FGF-9, com 30 a 50% de seqüências homólogas em relação tanto aos aminoácidos constituintes, como na conservação da posição das duas cisteínas residuais. Os dois principais membros da família FGF relacionados com os processos de neovascularização são: aFGF (acid fibroblast growth factors) e bFGF (basic fibroblast growth factors).

O fator bFGF pode ser isolado de uma série de fontes como: tecido neural, tecido pituitário, córtex adrenal, corpo lúteo, e placenta. Essa citocina possui peso molecular que varia de 18 kD até 24 kD devido a extensões amino-terminais. FGF ácidos e básicos tem um vasto potencial proliferativo para fibroblastos, células endoteliais, astrócitos, oligodendrócitos, neuroblastos, queratinócitos, células epiteliais do cristalino bovino, osteblastos, células musculares lisas e melanócitos. Sua atividade na modulação dos processos angiogênicos normais deriva-se da capacidade quimiotática e mitogênica, induzindo a produção de enzimas hidrolíticas que induzem o rompimento da membrana basal e a migração de células endoteliais dentro da matriz colágena para a formação de tubos capilares. Também estão os FGFs presentes em uma variedade de condições patológicas resultantes de excessivas proliferação celular e angiogênese, sendo esta última a principal atividade que proporciona o crescimento de tumores. FGF constituem, na verdade, uma parte dos fatores angiogênicos tumorais, um conjunto de fatores, secretados pelos próprios tumores, que iniciam a neovascularização e a nutrição do tumor em questão (GALZIE; KINSELLA; SMITH, 1997).

Conseqüentemente entram em atividade as angiopoetinas. A Ang1 (angiopoetina 1) ao ligar-se ao receptor Tie2 é responsável pela estabilidade endotelial através do aliciamento de células periendoteliais (DAVIS et al., 1996). No entanto, a Ang2 agindo no mesmo receptor exerce efeito oposto, pois o resultado fisiológico é o afrouxamento das células endoteliais, para que estas se tornem mais responsivas a indutores da angiogênese e a fatores de crescimento, como VEGF, que com isso induzirá migração e proliferação endotelial, produzindo novos brotos e esculpindo tubos vasculares (HANAHAN; FOLKMAN, 1997, MAISONPIERRE et al., 1997). A interação Ang1-Tie2 representa um fator crucial na formação de novos vasos e recrutamento de células musculares lisas, visto que em condições onde o receptor está mutado desenvolvem-se aberrações no desenvolvimento vascular, causando brotamentos, ramificações e remodelamentos anormais (VIKKULA et al., 1996), por outro lado ratos deficientes em Ang1 exibem arquitetura vascular anormal onde o principal defeito é uma carência para recrutar células musculares lisas e precursores de pericitos (FOLKMAN; D´AMORE, 1996).

1.1.3 Angiopoetina 1

Angiopoetina-1 é uma glicoproteína de 70 kDa produzida por células endoteliais e do estroma e é essencial para o desenvolvimento vascular ao agir por processo de fosforização com seus receptores: Tie1 e Tie2. A Ang1 é incapaz de induzir resposta de crescimento endotelial, visto que pequenas quantidades de VEGF são aplicadas em culturas de células endoteliais, prontamente induziram proliferações celulares, mas quando tratadas apenas com angiopoetinas, mesmo em concentrações que extrapolam o valor necessário para induzir robusta fosforilação do Tie2, não há crescimento de endotelial detectável, tão pouco potencial para formação de túbulos. A atividade de indução de respostas de crescimento típicas não é revelada por ensaios in vitro clássicos, previamente usados para caracterização de fatores de crescimento endotelial. Portanto existe uma reciprocidade necessária entre a Ang1 e o VEGF, tendo a Ang1 atividade posterior na angiogênese, envolvendo maturação e estabilização vascular por aliciamento de células periendoteliais, células musculares lisas e pericitos (MAISONPIERRE et al., 1997).

1.1.4 Angiopoetina 2

Ang2 é uma proteína de 75 kD composta por 496 aminoácidos que atua como antagonista natural da Ang 1, via interação com e seu receptor Tie2. Seu mecanismo de ação se baseia na ligação ao Tie2, sem ativá-lo. A Ang2 colabora com o VEGF na formação de brotos vasculares invasivos, bloqueando a ação da Ang1, mantendo as células estáticas e tornando-as mais responsivas aos sinais do próprio VEGF (MAISONPIERRE et al., 1997).

A sinalização e migração dirigida de células endoteliais são etapas fundamentais da angiogênese, ocorrem coincidentemente com a invasão no tecido (SAGE et al., 1997) e são controladas por várias classes de proteínas, como as integrinas αVβ3, essenciais para formação e manutenção de vasos neo-formados. Tais integrinas são expressas principalmente em tecidos de granulação, e em menor proporção em tecidos de revestimento, como epiderme e derme (BROOKS; CLARK; CHERESH, 1994). As proteínas da matriz celular, como a trombopondina 1, SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) e Tenascina C desestabilizam interações entre células e matriz (BORNSTEIN et al. 1995).

A família das trombospondinas é formada por cinco membros: TSP1 a TSP4 e TSP5/COMP (cartilage oligometric matrix protein), sendo o membro TSP1 de principal interesse no processo da angiogênese. A TSP1 é uma molécula de ações paradoxais, pois em distintos experimentos demonstrou ser adesiva e anti-adesiva, acelerador e retardador da propagação metastática, estimulador e inibidor da angiogênese e pode aumentar e diminuir a atividade proteolítica e fibrinolítica. Suas atividades contraditórias se estendem ao crescimento metastático, onde foram observadas sua serventia como fator de adesão para células neoplásicas e estimulação tanto à quimiotaxia quanto a apoptose, e também atividade reducional do crescimento tumoral e metastático (BORNSTEIN et al. 1995). SPARC é um precursor de polipeptídeos inibidor reversível de fase G1 no fenômeno mitótico sem prováveis ações na angiogênese, tanto in vivo como in vitro (SAGE et al., 1997). As proteases são ativadoras de plasminogênio e as metaloproteases da matriz são importantes nos eventos de remodelagem durante a invasão tecidual. Fatores de crescimento como o PDGF (platelet-derived qrowth factor), o TGF-β (transforming growth factor β) e seus receptores correspondentes, PDGF-R e TGF-βR, respectivamente, também promovem maturação e remodelagem vascular, sendo os maiores responsáveis pelo controle da quimiotaxia, proliferação e diferenciação das células musculares lisas (VIKKULA et al., 1996). PDGF atua como mitogênico e quimioatrativo para células musculares lisas e pericitos, e tem sua expressão regulada pela células endoteliais, ilustrando assim, um sistema de feedback positivo. Já TGF-β é um inibidor da proliferação de células musculares lisas, regulador de sua diferenciação e quimioatrativo para elas.

1.2 INIBIDORES DA ANGIOGÊNESE

Algumas proteases clivam proteínas extracelulares, e seus produtos agirão como reguladores da angiogênese (SAGE et al., 1997). A endostatina e a angiostatina são os principais exemplos.

1.2.1 Endostatina

Endostatina é um fragmento C-terminal do colágeno XVIII, com peso molecular de 20 kDa que inibe a proliferação endotelial, sendo portanto um potente inibidor da angiogênese e crescimento tumoral (O'REILLY et al. 1997; BOEHM et al. 1997).

1.2.2 Angiostatina

A angiostatina é uma molécula de 38 kDa, derivado de um fragmento interno do plasminogênio e age como inibidor específico da proliferação de células endoteliais (O'REILLY et al. 1994).

Outras moléculas também participam do processo de regulação endógena da angiogênese, mesmo na ausência de tumor. São elas: vasculostatina, fator plaquetário 4, Interferon-alfa, interferon-proteína 10-indutor (ANGIOLILLO et al., 1995; STRIETER et al., 1995), que são induzidos pela interleucina -12, interferon-gama (VOEST et al., 1995), gro-beta (CAO, et al., 1995) e o 16 kDa N-terminal fragmento de prolactina N-terminal (CLAPP et al. 1993), sendo a angiostatina o único inibidor de proliferação celular conhecido (O'REILLY et al., 1994). Outras formas de controle angiogênico são algumas peculiares condições fisiológicas. Um exemplo dessa afirmação é o tecido cartilaginoso, que possui fator anti-invasor, uma proteína com capacidade de inibir a ação de enzimas proteolíticas e a angiogênese, sendo assim, mais resistentes à invasão por células malignas (BRASILEIRO FILHO, 1998).

2 ANGIOGÊNESE TUMORAL

Um dos principais fatores determinantes do crescimento tumoral é o suprimento sanguíneo, visto que existe uma incapacidade de difusão de oxigênio e nutrientes além de 2 milímetros a partir de um vaso sanguíneo (FOLKMAN et al. 1989). Nos tumores sólidos, novos capilares são formados no estroma tumoral a partir de células do portador (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000). Vias de disseminação metastática: • Sangüínea • Linfática • Peritonial • Pleural

Células tumorais exibem propriedades de liberação de fatores angiogênicos. Esta afirmação é comprovada pelo fato de órgãos avasculares, como córnea, também alojarem tumores, fazendo vasculaturas quiescentes produzirem brotos capilares (HANAHAN; FOLKMAN; D´AMORE, 1996) A ocorrência de metástase está diretamente relacionada com o aparecimento de atividade angiogênica no foco tumoral. Foi sugerido que a angiogênese pode facilitar a expansão da neoplasia primária e ampliar o progresso proliferativo. Nos tumores formados, a angiogênese exerce papel importante no seu crescimento e dissipação, pois favorece a metástase fornecendo o ingresso das células metastática na corrente sanguínea (FOLKMAN, 1995). A difusão dos vasos neoformados ainda imaturos e assim, impotentes ao bloqueio de agentes invasivos, aumenta a superfície para a dissipação de células tumorais na circulação. Sua significância é reforçada pelo fato de que na ausência de neovascularização, células cancerígenas raramente invadem vasos sanguíneos. As etapas da angiogênese tumoral compreendem: dissolução da membrana basal do vaso preexistente, migração de células endoteliais em direção ao tumor, canalização para formação de rede vascular e amadurecimento do leito capilar com formação de membrana basal (BRASILEIRO FILHO, 1998). Já a maturação do estroma tumoral ocorre pela ação concomitante da migração de células endoteliais, provindas dos novos vasos sanguíneos, sintetização de fibroblastos, e secreção de proteínas da matriz, proteoglicanos e glicoaminoglicanos (DVORAK et al., 1995). A hiperplasia complexa e o adenocarcinoma são eficientes indutores de angiogênese quando comparados ao endométrio normal e à hiperplasia simples, principalmente em tumores com infiltração miometrial (ABULAFIA et al., 1995). Em muitos casos a atividade angiogênica precede o caminho da formação de células mutadas isoladas em massas tumorais diagnosticáveis. Folkman et al. (1989) investigaram o mecanismo de angiogênese em células do pâncreas de ratos e observaram que a neovascularização é uma qualidade de todos tumores sólidos, e revelou que a manifestação da atividade angiogênica ocorre em ilhas hiperplásicas antes da formação evidente do tumor.

Estudos revelam que a angiogênese tumoral em carcinomas invasivos de mama expressados como número de microvasos dentro do tumor está fortemente correlacionado com a presença de metástase local ou distante. Sob esse aspecto, a vascularização exacerbada na base dos melanomas malignos, tem sido associada com uma alta relação recidiva da doença (BOSARI et al., 1992).

2.1 TRATAMENTOS ANTI-ANGIOGÊNESE

Um dos alvos no tratamento do câncer é capacidade de controle do processo de angiogênese. Com a estagnação da formação de novos vasos, cessam as demandas de nutrientes e oxigênio e assim tumores regridem em tamanho e perdem capacidade metastática, enfraquecendo a ponto de serem combatidos por métodos clássicos de tratamento de cânceres, como quimioterapia, radioterapia, imunoterapia e atividade do sistema imunológico do organismo. Estudos relatam tumores que atingiram diâmetros aproximados em 0,4 mm após tratamento com antiangiogênese (HANAHAN; FOLKMAN, 1996). Outro ponto crucial na eficácia do tratamento anti-angiogênese é o fato de todos os vasos do suprimento tumoral são essencialmente os mesmos e administrar drogas à vasos sanguíneos é mais fácil do que à tumores sólidos (BARINAGA, 1997). Folkman (1998) sugere que terapias antiangiogênees poderão ser usadas: • Depois da cirurgia ou radioterapia a fim de prevenir metástases recorrentes • Em combinação com quimioterapia convencional • Em combinação com imunoterapia e terapia por vacinas • Em combinação com terapias gênicas

São conhecidos inúmeros agentes inibidores da angiogênese, como os endógenos já citados anteriormente, e também substâncias exógenas, como: TNP470, AGM1470, PTK787/ZK222584, CAI , CAPE (caffeic acid phenethyl ester), etc. Tais agentes interferem direta ou indiretamente nas células endoteliais que formariam novos vasos, privando-os da capacidade de resposta a fatores de crescimento provindos do tumor, e suprimindo sua habilidade de penetrar em tecidos adjacentes. Outro grande ponto relevante no seu uso para tratamento é o caso do organismo não desenvolver resistência a nenhuma dessas drogas, fato supostamente devido a células endoteliais serem geneticamente estáveis, homogêneas e terem um baixo índice mutacional. Uma dessas substâncias é a endostatina. Esta substância demonstrou potencial tanto na atividade de interromper o crescimento tumoral em ratos, como na retração dramática de tumores já formados (BARINAGA, 1997). O estado de dormência que o tumor se encontrar pode ser prolongado enquanto a droga for administrada (BOEHM et al., 1997). Outra grande arma no controle contra a expansão neoplásica é a terapia gênica antiangiogênese. O método se baseia na utilização de vetores adenovirais que liberam receptores Tie2 recombinantes que bloqueiam a ativação do receptor Tie2 nas células endoteliais (FOLKMAN, 1998).

2.2 METÁSTASE

Metástase (do grego metástatis, mudança de lugar, transferência) é a propagação de células cancerígenas do tumor primário para sítios distantes. O desenvolvimento de metástases é a maior causa de fracasso nos tratamentos contra câncer e a principal causa de morte pela doença (LIAO et al., 2003). Os passos iniciais do processo metastático incluem: expansão do tumor primário, invasão do tecido do hospedeiro por rompimento da membrana basal, digestão proteolítica da matriz extracelular e invasão dos vasos linfáticos e sanguíneos (BOSARI et al. 1992). A invasão de tecidos adjacentes ao tecido tumoral é mediada pelas próprias células tumorais, onde o gene aberrante propicia síntese e liberação de enzimas líticas que degradam fibras da matriz, modificando-as, além de estimular a produção de gliocaminoglicanas, que aumentam a hidratação da matriz, tornando-a mais fluída e permeável e por fim, células displásicas livres acabam por penetrar em capilares e vênulas pré-existentes (MONTENEGRO; FRANCO, 1999). A facilidade de disseminação das células neoplásicas pelo organismo pode ser evidenciada pelo fato de que células cancerosas apresentam alterações morfológicas de membrana que as torna menos aderentes entre si, e com isso tornam-se mais capazes de se desprenderem das colônias neoplásicas (BRASILEIRO FILHO, 1998). Células metastáticas são pouco deformáveis, e assim, resistem com maior freqüência aos agentes de defesa do organismo presentes na corrente sanguínea (MONTENEGRO; FRANCO, 1999). Tais células constituem na verdade, uma subpopulação, visto que células coletadas de veias de drenagem de um câncer tem maior poder de lisar os componentes do interstício que as demais células tumorais, evidenciando assim, maior capacidade de degradação da matriz extra-celular (BRASILEIRO FILHO, 1998).

2.3 FATORES GENÉTICOS DA ANGIOGÊNESE

Um dos principais fatores relacionados com o desenvolvimento vascular é o gene p53. A principal característica do gene p53 é sua relação com o controle neoplásico, visto que codifica uma proteína supressora tumoral, de 53 kD com 393 aminoácidos na sua constituição (SNUSTAD; SIMMONS, 2001). O gene p53 localiza-se no cromossomo 17p13,1 e está presente em mais de 50% dos tumores humanos. Na ausência de oxigênio, células com carga genética intacta sofrem apoptose, enquanto células com mutações localizadas no gene p53 tornam-se mais resistentes à hipóxia. Assim, ocorre um processo de seleção, visto que na ocorrência de hipóxia, células sadias morrem por apoptose, enquanto células mutadas sobrevivem no foco mutagênico (COTRAN; KUMAR; COLLINS, 2000). Este mesmo gene é responsável pela indução da síntese do fator antiangiogênico trombospondina-1 (BORNSTEIN et al. 1995) e inibição da expressão do fator FGFb. Com a iniativação dos dois alelos do gene, há uma queda brusca nos níveis de trombospondina-1, propiciando maior ocorrência de angiogênese. O gene p53 e o fator VEGF estão intimamente relacionados com a progressão do tumor. Maeda, et al. 1998, sugeriram que ambos podem ser usados como indicadores de prognóstico. Tem sido demonstrado que a expressão do p53 está intimamente ligada à expressão do fator VEGF (EREN; ÇELIKEL; GÜLLÜOGLU, 2003). A presença de mutações no gene p53 em tumores como o de mama e de cólon, é indicativo de câncer mais agressivo e até com relativa diminuição de chances de sobrevivência (JORDE et al. 2000). O câncer colorretal também está associado ao gene p53 mutante, pois a alta densidade de microvasos intratumorais é maior em tumores, caracterizados pelo acúmulo da proteína p53 alterada (VERMEULEN et al. 1999).

CONCLUSÃO

Os processos neoplásicos são atualmente umas das principais preocupações da área médica. Seu crescimento incessante e alto potencial destrutivo os caracterizam como uma das enfermidades eventuais mais inabaláveis. Cânceres oriundos da mucosa intestinal e colônicas estão entre as cinco mais preocupante doenças do mundo, o que demonstra a imediata necessidade de meios de controle para cessar seu progresso. A contribuição da interação entre a angiogênese as formas neoplásicas primitivas, com incontestável dependência dessas células para sua progressão de ordem quantitativa, criam grandes perspectivas em relação às atitudes aplicáveis ao controle angiogênico, tencionando a estagnação da crescente doença, podendo até administrá-las concomitantemente com métodos de tratamento convencionais, já deficitários em relação a resultados altamente positivos. A presente discussão elaborada neste texto elucidou que a observação da neovascularização dos tumores colorretais propicia esperançosas resoluções para os adenocarcinomas, pois, além de indicar o grau de evolução que se encontra a doença por quantificação dos microvassos e observação de distúrbios infiltrantes, pode enfraquecer os tumores a ponto de evitar sua atividade inerente de proliferação celular caótica, esquivar a dissipação pelos fluidos corpóreos, e até atingir significável grau de regressão da massa amorfa, fato dificilmente ocorrente na prática clínica atual.

Angiogenese | Angiogenesis | Angiogénesis | אנגיוגנזה | Angiogenese | Angiogenes