Farmakokinetyka jest dziedziną farmakologii ilustrującą zmiany steżenia leku w czasie. Płaszczyzną interpretacji procesów farmakokinetycznych (LADME) są badania in vivo, in vitro oraz in silico.Na pełny opis farmakokinetyczny leku składa siê zbiór parametrów charakteryzujący go w sposób matematyczny i statystyczny uwzględniających procesy fizjologiczne i fizykochemiczne jakim ulega w biofazie na przestrzeni czasu.

Farmakologia

Farmacocinètica | Farmakokinetik | Pharmakokinetik | Pharmacokinetics | Farmakokinetik | เภสัชจลนศาสตร์ | Dược động học

Farmakokinetyka zajmuje się losem leku w ustroju (szybkością procesów wchłaniania, dystrybucji, biotransformacji i eliminacji) w oparciu o metody analityczne i matematyczne. Znajomość farmakokinetyki pozwala na indywidualną farmakoterapię chorego (monitorowanie stężenia leku we krwi) połączoną z obserwacją stanu klinicznego chorego. Procesy, którym podlega lek od jego podania do usunięcia z organizmu określa się terminem LADME od pierwszych liter angielskich nazw: L – liberation (uwolnienie) A – absorbtion (wchłanianie) D – distribution (rozmieszczenie) M – metabolism (metabolizm) E – excretion (wydalanie)

Uwalnianie substancji leczniczych (L) Szybkość uwalniania leków zależy od ich postaci. Proces ten polega na rozpadzie postaci leku (tabvletki, drażetki, kapsułki), rozpuszczeniu substancji czynnej i dyfuzji tej substancji z miejsca podania do miejsca wchłaniania.

Wchłanianie leku (A) Absorpcja czyli przenikanie przez błony biologiczne, zalezy od drogi podania, właściwości fizykochemicznych leku, wielkości podanej dawki oraz od częstotliwości jego podawania. O szybkości wchłaniania decyduje szybkość rozpuszczania substancji czynnej, która zależy m.in. od wielkości cząsteczki i pH środowiska. Aby lek mógł wykazać swoje działanie terapeutyczne musi być wchłonięty do krążenia ogólnego. Tylko leki podane droga dożylną nie podlegają procesom wchłaniania, ponieważ tak podane bezpośrednio mieszają sie z krwią. W tym przypadku nie zachodzą też procesy uwalniania. Podanie pozanaczyniowe nie gwarantuje całkowitego wchłonięcia leku do krążenia ogólnego. Najczęściej podaje się leki drogą doustną, która jest wygodna i bezpieczna, ale działanie tak podanych leków jest słabsze i pojawia się wolniej. Leki podane p.o. ulegają wchłonięciu w górnym odcinku przewodu pokarmowego głównie na drodze dyfuzji biernej. W ten sposób wchłaniają się leki o charakterze kwaśnym, słabo zjonizowane, natomiast te o charakterze słabych zasad wchłaniają się w jelicie cienkim. Na wchłanianie leków w istotny sposób moga wpływać zmiany pH w przewodzie pokarmowym, obecnosć pokarmu w żołądku, wzmożona perystaltyka jelit czy schorzenia przewodu pokarmowego. Leki po wchłonięciu z przewodu pokarmowego przechodzą żyłą wrotną do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji. Ten proces nosi nazwę efektu pierwszego przejścia. Intensywnemu metabolizmowi w efekcie pierwszego przejścia podlega np. propranolol. Metabolizm ten może unieczynnić znaczną część podanego leku wcześniej niż osiagnie on krążenie ogólne.

Dystrybucja (D) Substancja lecznicza po wchłonięciu się do krwi (kompartment 1) – z bezpośredniego podania dożylnego lub po wchłonieciu z miejsca podania, ulega dystrybucji do kompartmentu 2, czyli tkankowego (tkanka wątrobowa, kostna, płyny ustrojowe i inne). Proces dystrybucji polega na przenikaniu leków i ich metabolitów przez błony biologiczne na zasadzie biernego i aktywnego transportu. O procesie dystrybucji decyduje szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy, szybkość transportu przez określone błony biologiczne oraz wiazanie leku z białkami krwi i tkanek.

Szybkość przepływu krwi Biorąc pod uwagę, ze szybkość przepływu krwi poprzez poszczególne tkanki i narządy jest zróżnicowana, rozmieszczenie leków w poszczególnych tkankach i narządach jest różne. Do dobrze ukrwionych narządów należą: serce, mózg, nerki, płuca oraz gruczoły wydzielania wewnętrznego – stad transport leków do tych tkanek następuje szybciej niż np. do tkanki kostnej, która jest słabo ukrwiona.

Transport leków przez błony biologiczne Odbywa sie na zasadzie dyfuzji biernej – zgodnie z gradientem stężeń, czyli zawsze od stężenia wyższego do niższego i nie wymaga ze strony organizmu nakładów energii. O szybkości tego procesu decyduje wielkość cząsteczki stosowanego leku, rozpuszczalność w lipidach oraz stopień jonizacji – cząsteczki niezdysocjowane przechodzą przez błony łatwiej niż zdysocjowane. Biorąc pod uwage fakt, że większość leków to związki o charakterze słabych kwasów lub zasad, o stopniu dysocjacji i transporcie decyduje pH środowiska. Pewną odmianą dyfuzji biernej jest dyfuzja ułatwiona, która podobnie jak bierna, nie wymaga nakładu energii i tez odbywa sie zgodnie z gradientem stężeń, przy udziale białek błonowych (nośników) dla przenoszenia substancji. Transport czynny (aktywny) odbywa się wbrew gradientowi stężeń przy udziale nośników i nakładzie energetycznym dostarczonym przez ATP. Pinocytoza – swoista forma transportu – przypomina fagocytozę drobnoustarojów przez makrofagi. Polega na wnikaniu kuleczek cieczy w postaci wodniczki do błony – w transporcie leków odgrywa małą rolę.

Wiązanie leku z białkami krwi i tkanek. Lek po wchłonięciu z miejsca podania do krwi wiąże się z białkami, głównie z albuminami. Kompleks lek – białko nie może przechodzić przez błony biologiczne (stanowi magazyn leku), nie ulega metabolizmowi ani wydalaniu. Tylko frakcja wolna może wywierać efekt farmakologiczny, ulegać procesowi biotransformacji oraz wydaleniu z organizmu. Wiązanie leków z białkami jest odwracalne, zależy od pH środowiska, temperatury oraz właściwości fizykochemicznych leku. Stopień wiązania leku z białkami osocza jest jednym z podstawowych czynników warunkujących czas jego działania. W przypadku silnego wiazania leku z białkami (np. 98%) tylko około 2% wprowadzonej dawki leku pozostaje we krwi jako frakcja wolna i tylko ta część może przenikać do tkanek. Wolna frakcja leku znajdując się w tkance w pobliżu receptora moze z nim reagować wywierając efekt farmakologiczny. Leki wiążące siew dużym stopniu z białkami osocza działają długo. Natomiast te, które wiążą się z białkami w małym stopniu wydalane są szybko i wywierają działanie krótkotrwałe. Wiązanie leków z białkami krwi i tkanek jest ważnym czynnikiem warunkującym ich rozmieszczenie w organizmie i wpływa na objętość dystrybucji (Vd), która określa zależność między ilością leku w organizmie a stężeniem leku we krwi.

Metabolizm leków (M) Metabolizm (biotransformacja) leków jest biochemicznym procesem przemian leków w organizmie. Proces ten zachodzi głównie w mikrosomach wątroby, które zawierają aktywne układy enzymatyczne. Aktywność tych enzymów zależy od wielu czynników, takich jak: temperatura ciała, płeć, wiek, a także stany patologiczne ustroju, m.in. choroby miąższu wątroby. Reakcje biochemiczne związane z metabolizmem leków zachodzą w dwóch fazach.

Metabolizm leków wg Williamsa Reakcje I fazy – to procesy rozkładu, do których zalicza się: utlenianie, redukcję, hydrolizę itp. Procesy rozkładu: - mogą spowodować unieczynnienie leku - moga stanowić przygotowanie do II fazy biotransformacji - moga zmienić charakter leku – kierunek i siłę działania W wyniku zachodzących przemian I fazy powstające metabolity moga być farmakologicznie nieaktywne i jako takie zostają z organizmu wydalone lub mogą tworzyć związki o działaniu leczniczym silniejszym niż pierwotnie podany lek. Przykładem aktywnych metabolitów jest morfina (metabolit kodeiny). Reakcje II fazy to procesy syntezy, do których zalicza się : acetylację, sprzęganie z aminokwasami, kwasem glukuronowym czy siarkowym. Sprzęganie polega na łączeniu się leku lub jego metabolitu z endogennym substratem. W wyniku tych reakcji powstają związki nieczynne, niespolaryzowane, które szybko ulegają wydaleniu z ustroju. Szybkość biotransformacji zależy między innymi od czynników genetycznych warunkujących zdolność organizmu do szybkiego lub wolnego metabolizowania określonych leków.

Czynniki wpływające na metabolizm leków 1. czynniki genetyczne 2. płeć – decydujące znaczenie ma większa aktywność enzymów mikrosomalnych watroby u mężczyzn niż u kobiet, stąd szybszy metabolizm leków u mężczyzn 3. wiek – stwierdzono mniejszą aktywność enzymów mikrosomalnych u noworodków, co powoduje, że większość leków jest dla nich toksyczna. Aktywność tych enzymów zmniejsza się również w starszym wieku. 4. stany patologiczne – prowadzą do upośledzenia biotransformacji leków i przedłużenia czasu ich działania 5. droga podania – po doustnym podaniu niektórych leków stwierdza się nasilenie metabolizmu wątrobowego (efekt pierwszego przejścia) 6. interakcje – leki wpływające na aktywność enzymów mikrosomalnych moga zmieniac metabolizm innych podawanych jednocześnie leków (np. fenobarbital pobudza metabolizm difrenylohydantoiny)

Eliminacja – wydalanie leków (E) Leki i ich metabolity mogą być wydalane z ustroju z moczem, żółcią, śliną, potem, mlekiem matki oraz z wydychanym powietrzem. Najważniejszą drogą eliminacji leku z organizmu są nerki. Tak wydalane są np.: doksycyklina czy streptomycyna. W stanie upośledzonej czynności nerek może dochodzić do znacznego wzrostu stężenia leku we krwi, stąd konieczna jest modyfikacja jego dawkowania. Drugim ważnym narządem odpowiedzialnym za eliminację leku jest wątroba. Leki są wydalane z zółcia w postaci niezmienionej lub w formie metabolitów. Przykłady :propranolol, diazepam. Wydalanie leków przez pluca oraz za pośrednictwem gruczołów wydzielania zewnętrznego odgrywa mniejszą rolę w procesie eliminacji leku z organizmu. Jego eliminacja ze śliną może prowadzić do działań niepożądanych, np. przerost dziaseł po fenytoinie czy przebarwienie zębów po antybiotykach. Leki stosowane u matek karmiących moga być wydalane z mlekiem, stąd mogą też wpływać na noworodka.