Sinapsi

La sinapsi (dal greco "συν - άπτειν ", vale a dire "connettere") è la struttura specializzata che consente la comunicazione elettrica tra cellule elettricamente eccitabili, in particolare la trasmissione di segnali tra due neuroni, tra un neurone e una fibra muscolare o tra un recettore e un neurone. Queste connessioni si stabiliscono tra cellule instabili nel loro potenziale elettrico a livello di plasmamebrana.

Per quanto riguarda le cellule del Sistema nervoso centrale esistono tre tipi di sinapsi: asso-dentritiche, asso-assoniche, asso-somatiche.

La prima identifica una sinapsi che unisce l'assone del neurone portatore del messaggio ad un dendrite di un altro neurone; la seconda è una sinapsi che indice su un altro assone; la terza è una sinapsi tra l'assone e il corpo cellulare (soma) di una cellula neurale.

Esistono due tipi di sinapsi: le sinapsi elettriche e le sinapsi chimiche. Nei vertebrati superiori prevalgono le sinapsi di tipo chimico.

Sinapsi elettrica

Nella sinapsi elettrica due cellule eccitabili sono tra loro connesse mediante una giunzione comunicante o gap junction. Le gap junction consentono la comunicazione tra cellule per passaggio diretto di correnti ioniche da una cellula all’altra, quindi non si verifica ritardo sinaptico. In genere le sinapsi elettriche, al contrario di quelle chimiche, consentono la conduzione in entrambe le direzioni. Esistono anche sinapsi elettriche che conducono preferenzialmente in una direzione piuttosto che nell’altra: questa proprietà prende il nome di rettificazione. Le membrane plasmatiche delle cellule accoppiate sono separate da uno spazio inferiore a 3 nm. Le particelle intermembranarie delle gap junction sono costituite da 6 subunità che circondano un canale centrale. Le 6 subunità sono disposte ad esagono e formano una struttura chiamata connessone. Ciascuna subunità è formata da una singola proteina, la connessina. Attraverso i connessoni passano molecole idrosolubili e quindi il passaggio di ioni determina un passaggio di corrente elettrica. Cellule che sono tra loro elettricamente accoppiate possono essere disaccoppiate per chiusura dei canali dei connessoni. Le sinapsi elettriche sono particolarmente adatte per azioni riflesse in cui sia necessaria una rapida trasmissione tra cellule (senza ritardo sinaptico), ovvero quando sia richiesta una risposta sincrona da parte di un numero elevato di neuroni.

Sinapsi chimica

Una sinapsi chimica è formata da tre elementi: membrana presinaptica, spazio sinaptico e membrana post sinaptica. La membrana presinaptica è quella parte del neurone portatore del messaggio che rilascia il neurotrasmettitore nello spazio sinaptico. Qui entra in contatto con la membrana postsinaptica ove sono presenti specifici recettori. Il neurotrasmettitore in eccesso viene riassorbito nella membrana presinaptica (ricaptazione), o scisso in parti inerti da un'apposito enzima.

Giunzione neuromuscolare

La giunzione neuromuscolare è la sinapsi che il motoneurone forma con il muscolo scheletrico. Fra nervo e muscolo c’è uno spazio intersinaptico. Il nervo è pre-sinaptico e il muscolo è post-sinaptico.

In prossimità della giunzione neuromuscolare, la fibra motrice perde il suo rivestimento di mielina e si divide in 2-300 ramificazioni terminali che si adagiano lungo la doccia sinaptica sulla superficie del sarcolemma. La membrana plasmatica della fibra muscolare è notevolmente invaginata e forma numerose pliche giunzionali per aumentare la superficie di contatto fra nervo e muscolo.

Nei terminali assonici sono presenti molte vescicole sinaptiche contenenti acetilcolina (ACh), il mediatore chimico della placca motrice, sintetizzata in periferia del neurone.

Quando il potenziale d'azione raggiunge la parte terminale del neurite si aprono canali voltaggio dipendenti per il Ca²⁺ (presenti nei bottoni sinaptici). Siccome la concentrazione extracellulare di Ca²⁺ è maggiore di quella interna il Ca²⁺ entra nella cellula secondo il gradiente di concentrazione e permette la liberazione di ACh nello spazio intersinaptico: la membrana della vescicola si avvicina alla membrana della sinapsi, le due membrane si fondono e viene rilasciata ACh.

Sulla membrana del muscolo ci sono molecole recettoriali con grande affinità per ACh: si tratta di canali attivi che si aprono in seguito al legame con ACh. A differenza dei canali voltaggio-dipendenti questi canali sono aspecifici, cioè consentono il passaggio di tutti gli ioni. All’apertura di questi recettori-canale il Na⁺ entra all’interno del muscolo spinto sia dalla forza chimica che da quella elettrostatica e ^*] esce fuori dal muscolo spinto dalla forza chimica. Questo passaggio di ioni avviene contemporaneamente. (Durante il potenziale d’azione entra prima il Na⁺ e poi esce il K⁺ in maniera sequenziale, non contemporanea). Si ha quindi una depolarizzazione di membrana, perché entra più Na+ spinto da una forza maggiore di quella che spinge il K⁺ fuori dalla cellula. Il potenziale elettrico di membrana (E_m) a riposo del muscolo è – 90 mV. Dopo l’apertura dei recettori-canale ACh-dipendenti e il flusso di ioni E_m del muscolo diventa – 40 mV. Questo valore è maggiore del valore soglia ma non scatena un potenziale d’azione (quindi è un elettrotono), perché lungo la doccia sinaptica sulla superficie del sarcolemma non ci sono canali voltaggio-dipendenti per il Na⁺. Il potenziale di placca dunque, come tutti gli elettrotoni, è un potenziale locale, ma per potersi propagare lungo tutta la fibra muscolare deve essere trasformato in potenziale d’azione. Le regioni del sarcolemma adiacenti alla doccia sinaptica ha canali voltaggio-dipendenti per il Na⁺. Tra la regione della placca (in cui E_m = – 40 mV) e la regione contigua (in cui E_m = – 90 mV) c’è una d.d.p., perciò si verifica uno spostamento di carica che forma un circuito di corrente che depolarizza la regione di membrana su cui sono presenti i canali voltaggio-dipendenti per il Na+ generando un potenziale d’azione (anche questo preceduto da un elettrotono depolarizzante, quello della placca). Il potenziale d’azione si propaga lungo tutto il muscolo provocandone la contrazione.

Il potenziale di placca ha sempre un valore sufficiente per scatenare il potenziale d’azione. Quindi questa è una sinapsi "1:1", cioè è una sinapsi in cui il potenziale di placca scatena il potenziale d’azione. Fra neuroni le sinapsi sono del tipo "molti:1", cioè occorrono più potenziali d’azione pre-sinaptici per scatenare un potenziale d’azione nel neurone post-sinaptico.

Sinapsi del SNC

Il SNC è una fitta rete di connessioni: è costituito da miliardi di neuroni interconnessi tra loro. La giunzione neuromuscolare è di tipo 1:1, cioè c’è una giunzione per ogni fibra muscolare. La superficie del corpo cellulare del motoneurone è cosparsa di bottoni sinaptici (ricoprono l’80% del soma e dei dendriti). Quindi la sinapsi del motoneurone è di tipo molti:1. Molti potenziali d’azione che arrivano attraverso gli assoni presinaptici determinano eventualmente una risposta a livello del monticolo postsinaptico. Prendiamo in esame un solo assone presinaptico. Il potenziale d’azione che viaggia lungo l’assone causa in prossimità della sinapsi l’apertura di canali voltaggio-dipendenti per il Ca²⁺. Il bottone sinaptico presenta vescicole contenenti un mediatore chimico. L’entrata di Ca²⁺ nella parte terminale dell’assone causa il rilascio del mediatore chimico nello spazio intersinaptico attraverso la fusione delle vescicole con la membrana cellulare. Nella membrana postsinaptica ci sono recettori con alta affinità per il mediatore. Il mediatore legandosi a questi recettori-canale ne causa l’apertura, quindi nella membrana postsinaptica avviene uno spostamento di ioni e si crea una d.d.p. di tipo elettrotonico. Questa non è sempre una depolarizzazione, può essere anche una iperpolarizzazione e l’ampiezza (± 2 mV) non è elevata come quella dell’elettrotono depolarizzante che genera il potenziale di placca. Se in seguito all’apertura dei recettori-canali si genera un potenziale depolarizzante, la membrana del neurone postsinaptico passa da – 70 mV (E_r) a – 68 mV (potenziale postsinaptico eccitatorio, PPSE), cioè raggiunge un valore più vicino al valore soglia, quindi occorre un elettrotono depolarizzante di intensità inferiore affinché avvenga un potenziale d’azione. Se si forma un potenziale iperpolarizzante la membrana passa da – 70 a – 72 mV (potenziale postsinaptico inibitorio, PPSI), un valore più lontano dal valore soglia, che quindi diventa più difficile da raggiungere. Il mediatore può aprire canali aspecifici che lasciano passare tutti gli ioni presenti nell’ambiente extracellulare (Na⁺ e K⁺) contemporaneamente secondo il loro gradiente elettrochimico (Na⁺ dentro e K⁺ fuori), si crea così un PPSE (+ 2mV), cioè un cataelettrotono. Se il recettore di membrana è specifico solo per gli ioni piccoli, quali K⁺ e Cl^-, si crea un PPSI (– 2 mV), cioè un anaelettrotono: il K⁺ esce secondo gradiente, quindi E^m non è più uguale a E^r (che coincide col potenziale di equilibrio elettrochimico di Cl^-) e quindi il Cl^- non essendo più all’equilibrio elettrochimico entra nel neurone. Un’unica sinapsi attiva non porta alla generazione del potenziale d’azione perché genera un elettrotono piccolo, locale e anche perché i canali voltaggio-dipendenti per il Na+ non sono presenti nella regione immediatamente adiacente al bottone sinaptico, bensì si trovano all’inizio dell’assone. Quindi il potenziale d’azione si genera solo se la somma algebrica degli elettrotoni generati dalle sinapsi raggiunge il monticolo assonico con intensità sufficiente a far raggiungere il valore soglia. Dal punto in cui si crea il PPSE e il monticolo assonico si crea una d.d.p. e quindi uno scambio di carica che si propaga in maniera proporzionale a CS e crea un elettrotono depolarizzante in corrispondenza della regione del monticolo assonico. Se nella regione postsinaptica si crea un PPSI, avviene comunque uno scambio di carica con il monticolo assonico, ma le cariche scambiate sono opposte, quindi si crea un elettrotono iperpolarizzante in corrispondenza della regione del monticolo assonico.

Sommazione di afferenze sinaptiche

Prendiamo in esame due sinapsi. 1. Supponiamo che si attivi prima l’ingresso 1 (che causa un PPSE) e dopo un certo lasso di tempo l’ingresso 2 (che causa un PPSE). Nel frattempo il PPSE creato dall’ingresso 1 si è già estinto. La situazione descritta era quella di due elettrotoni distinti creati ad un certo intervallo di tempo l’uno dall’altro 2. Supponiamo che ingresso 1 e 2 sono attivati contemporaneamente: gli elettrotoni causati da queste si sommano. Questo fenomeno è detto sommazione spaziale: due sinapsi differenti sono attivate contemporaneamente o a brevissimo intervallo di tempo 3. Supponiamo che venga attivato l’ingresso 1 una prima volta e che venga attivato di nuovo l’ingresso 1 con un breve intervallo di tempo di distanza: i due elettrotoni che si susseguono tra loro si sommano. Questo fenomeno è detto sommazione temporale: la sinapsi attivata è sempre la stessa, però i potenziali d’azione si sommano perché si sviluppano in un brevissimo intervallo di tempo. Il secondo potenziale si somma al primo perché questo non si è ancora estinto. Perché nella regione del monticolo assonico si generi un potenziale d’azione è necessario che si generino più potenziali d’azione postsinaptici in sommazione. Tutti gli elettrotoni causati da PPSI e PPSE si sommano algebricamente tra loro. La sinapsi molti:1 consente l’integrazione di molti segnali afferenti in un segnale efferente: c’è un’elaborazione dell’informazione. Ogni sinapsi funziona da valvola: il segnale si propaga unidirezionalmente dall’elemento presinaptico a quello postsinaptico e mai in senso antidronico, cioè viceversa. PPSE e PPSI sono fenomeni elettrotonici e quindi graduati e proporzionali alla quantità di mediatore chimico liberato dal bottone sinaptico. Il mediatore chimico è liberato in maggiore quantità se la sinapsi è attivata spesso (meccanismi di memoria) o se la sinapsi è asso-assonica. Al contrario di quanto è raffigurato nel libro, entrambe le sinapsi sono da considerare eccitatorie. Il potenziale d’azione che viaggia verso la sinapsi si propaga anche lungo il ramo collaterale dello stesso assone presinaptico che va a formare una sinapsi su un altro assone presinaptico in cui viene generato un PPSE che ne varia il Em di 2 mV (da – 70 a – 68 mV). Su quest’ultimo assone, che ora definiremo postsinaptico (rispetto al primo assone), ci sono recettori-canale per i ligandi (in quanto elemento postsinaptico) e canali voltaggio-dipendenti per il Na⁺ (in quanto assone), alcuni dei quali (pochi), in risposta al cambiamento di E_m, si aprono e generano un potenziale d’azione di ampiezza minore (perché entra meno Na⁺). Questo potenziale d’azione minore apre meno canali voltaggio-dipendenti per il Ca²⁺ e quindi si libera meno mediatore chimico, dunque il PPSE generato da questo secondo assone è minore di quello generato dall’assone di partenza, ma comunque i due PPSE si sommano. Esistono anche connessioni fra giunzioni inibitorie ed eccitatorie.

Mediatori chimici

ACh è l’unico mediatore che agisce nella giunzione neuromuscolare, ma agisce anche nelle sinapsi di SNC e SNP. Le sinapsi il cui mediatore è l’ACh sono dette colinergiche. Monoammine sono mediatori che presentano il gruppo amminico (–NH₂). Dopamina (DA), noradrenalina (NA) e adrenalina sono caratterizzate dal catecolo, perciò sono dette catecolammine, e sono presenti nelle sinapsi di SNC e SNP. Il Parkinson è dovuto a una degenerazione dei neuroni dopaminergici. Sia l'adrenalina (epinefrina) che la noradrenalina (norepinefrina) si ritrovano nel circolo sanguigno, agendo anche come ormoni. I neuroni che utilizzano le monoammine sono detti aminergici. La serotonina o 5-idrossitriptamina deriva dal triptofano ed è utilizzata in alcune regioni del SNC come quella ippocampica. Amminoacidi come glutammato, glicina e acido γ-butirrico o GABA (che deriva dal glutammato per perdita di COOH). Glicina e GABA sono inibitori a livello delle sinapsi del SNC, si legano sempre a una classe di recettori che provocano sempre effetti inibitori. I mediatori trattati fin ora sono monomeri cioè mediatori a piccola molecola. Il principio di Dale vale per i mediatori a piccola molecola: ogni neurone è in grado di sintetizzare esclusivamente una classe di mediatori a piccola molecola. Peptidi sono polimeri di un numero limitato di amminoacidi (da 7 a 33-34). Questi peptidi neuroattivi sono sintetizzati all’interno del soma (a differenza dei monomeri a piccola molecola). Questi sono trasportati lungo l’assone fino al bottone sinaptico. Alcuni sono prodotti nelle cellule nervose, altri in altre cellule. Il peptide inibitore gastrico è prodotto da una parte delle cellule intestinali, funziona come ormone ma ha anche funzione neuroattiva. Ogni neurone può produrre una classe di mediatori a piccola molecola (liberati anche solo con un potenziale d’azione) e uno o più peptidi neuroattivi (liberati dopo più potenziali d’azione ad elevata frequenza).

Recettori

Sono molecole proteiche localizzate sulla membrana subsinaptica.

Recettori ionotropi: sono essi stessi canali attraverso i quali passano ioni. Una porzione della molecola accoglie il mediatore, il resto della molecola fa da canale attraverso il quale passano ioni. Ogni ione che si lega al recettore causa la sua apertura, quindi si apre un canale per ogni ione che c’è. Es.: recettori che si legano con il glutammato, recettori nicotinici.
Recettori metabotropi: il loro legame col mediatore apre canali alla fine di reazioni a cascata che modificano il metabolismo della cellula. Per ogni ione che si lega al recettore si aprono più canali in seguito alla reazione a cascata indotta dal recettore. Es.: recettori muscarinici. I recettori metabotropi agiscono attraverso l’intervento di proteine G di membrana (sempre associate a GDP). Vicino al metabotropo c’è la proteina G costituita da tre subunità (α, β, γ). Ad α è legato GDP. Vicino al recettore c’è anche una molecola effettrice. Quando il mediatore si lega al recettore la proteina G si lega al recettore e si libera il GDP e al suo posto si lega ad α il GTP, ciò causa una separazione tra α-GTP e βγ. α-GTP si lega alla proteina effettrice e il GTP si idrolizza spontaneamente in GDP + P.

La molecola effettrice può essere un canale ionico che a contatto con α-GTP si apre. Questa via è breve. Consideriamo il caso in cui la molecola effettrice sia un enzima. Adrenalina e noradrenalina possono legarsi a 4 tipi di recettori (α, α2, β, e β2). Se la noradrenalina (primo messaggero) si lega a β attivante la proteina G si dissocia e α-GTP si lega alla molecola effettrice che è un enzima (nella maggior parte è l’adenilico ciclasi) che trasforma ATP in cAMP (secondo messaggero) che agisce su protein chinasi che servono a fosforilare le proteine. Avvengono così fosforilazioni e reazioni chimiche a cascata il cui effetto ultimo è l’apertura di canali ionici. Ci sono due tipi di proteine G di membrana:

Attivanti (ad esempio quelle vicine al recettore β attivante): se attivate α-GTP attiva l’adenilico ciclasi
Inibenti (ad esempio quelle vicine al recettore α2 inibitorio): se attivate α-GTP inibisce l’adenilico ciclasi

Il meccanismo con cui α-GTP agisce sull’adenilico ciclasi è sempre lo stesso. L’inibizione dell’adenilico ciclasi causa una diminuzione di cAMP e quindi una diminuzione della velocità delle reazioni a cascata. Conseguentemente a questo meccanismo uno stesso mediatore può avere sia un effetto attivante che un effetto inibente. Un mediatore che si lega a un recettore ionotropo può avere semrpe e solo effetto attivante o sempre e solo effetto inibente. I mediatori che si legano a metabotropi possono avere entrambi gli effetti, a seconda del tipo di recettore al quale si legano. Il legame del mediatore a un recettore metabotropo comporta un ritardo di 50-100 msec dell’apertura dei canali, al contrario degli ionotropi. La cascata di reazioni innescata da un singolo mediatore (che si lega a un singolo canale) comporta l’amplificazione del segnale cioè comporta l’apertura di più canali, al contrario di quanto accade per gli ionotropi (in cui ogni mediatore apre un solo canale). L’effetto complessivo in seguito all’attivazione di un metabotropo è una modulazione dell’elemento postsinaptico, poiché il segnale è ritardato, prolungato nel tempo e generalizzato.

fisiologia