Aciclovir

L’aciclovir è un farmaco antivirale, un derivato della aciclico della guanosina cui manca una sezione dello zucchero, utilizzato nella terapia delle infezioni da virus herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2 e da virus varicella-zoster (VZV). In esperimenti in vitro, comunque, ha mostrato attività anche contro il virus di Epstein-Barr, il citomegalovirus ed il virus erpetico umano di tipo 6 (HHV6).
Nonostante abbia uno spettro d’azione limitato, la sua scoperta e le sue caratteristiche favorevoli (elevata selettività e scarsi effetti collaterali) hanno segnato l’inizio d’una nuova era nella terapia delle infezioni virali.

Farmacodinamica

All’interno della cellula, l’aciclovir viene monofosforilato grazie all’azione dell’enzima timidina chinasi, il quale è codificato solamente dai virus erpetici e non dall’organismo. E’ per tale motivo che il farmaco agisce prevalentemente sulle cellule infettate e non su quelle sane.
Successivamente, l’aciclovir monofosfato viene fosforilato nella forma bifosfata ed, infine, trifosfata dalle chinasi della cellula ospite.
L’aciclovir trifosfato agisce da inibitore competitivo con la desossiguanosina trifosfato per la DNA polimerasi virale, bloccandone l’azione tramite formazione d’un complesso irreversibile la catena di DNA virale nascente.
L’aciclovir in forma monofosforilata può, inoltre, venir inserito nel DNA virale in crescita causandone la terminazione precoce a causa della mancanza del gruppo ossidrile (OH) in posizione 3’.

Meccanismi di resistenza

La resistenza all’aciclovir può comparire a seguito di alterazioni della timidina chinasi o della DNA polimerasi virale o di diminuzione della loro concentrazione.
Nella maggior parte dei casi la resistenza compare per alterazione della timidina chinasi il che determina la comparsa di resistenza crociata verso altri farmaci antivirali quali: valaciclovir, ganciclovir e fanciclovir. Altri composti non necessitano dell’attivazione da parte della timidina chinasi (foscarnet, cidofovir, ecc.) e pertanto possono venir utilizzati in caso di resistenza all’aciclovir.

Farmacocinetica

L’aciclovir esiste in formulazioni atte alla somministrazione per via orale, endovenosa ed all’uso topico.
Usato per via orale, l’aciclovir presenta una bassa solubilità in acqua ed uno scarso assorbimento il che ne determina una biodisponibilità del 15-20%.
La sua emivita è di circa 3 ore. Nei bambini, l’emività è di circa 3,8 ore mentre in soggetti con insufficienza renale cronica o in dialisi è, rispettivamente, di 19,5 e 5,7 ore.
Il farmaco viaggia nel sangue scarsamente legato alle proteine plasmatiche (9-33%) e si distribuisce bene nell’organismo raggiungendo concentrazioni tissutali pari al 50-100% di quella del plasma. Nel liquido cefalo rachidiano si ottiene una concentrazione d’aciclovir che equivale al 50% di quella plasmatica.
L’aciclovir è escreto per via renale in forma quasi immodificata. E’ stato valutato che la clearance dell’aciclovir sia maggiore di quella della creatinina per cui si ritiene che alla sua eliminazione concorrano sia la filtrazione glomerulare sia la secrezione tubulare.
L’unico metabolita dell’aciclovir che viene prodotto è la 9-carbossimetossimetilguanina.

Usi clinici

L’aciclovir risulta essere efficace nel trattamento dell’infezione da HSV di tipo 1 e 2 sia primaria che recidivante (herpes labiale e genitale). Il suo uso, infatti, determina una riduzione della durata della sintomatologia, e del tempo di guarigione delle lesioni nonchè un’abbassamento della diffusione virale. Nel caso di recidive, invece, la risposta sussiste anche se è meno eclatante.
Il trattamento prevede una dose di 200 mg cinque volte al giorno in soggetti immunocompetenti. Nei bambini con età inferiore ai due anni si utilizza un dosaggio ridotto della metà rispetto agli adulti mentre in quelli superiori ai due anni si può utilizzare lo stesso dosaggio degli adulti.
Il trattamento delle recidive prevede di ridurre la gravità ed il numero dei nuiovi attacchi, limitare la trasmissione virale e migliorare lo stato psico-fisico del soggetto coinvolto. A questo fine può venir usato un dosaggio pari a 200 mg 4 volte al giorno oppure 400 mg per 2 volte al dì. Si consiglia, poi, di ridurre il dosaggio fino ad un quantitativo di 200 mg 2 o 3 volte al giorno e di interrompere il trattamento ogni 6-12 mesi.
In casi di soggetti immunocompromessi si adotta una terapia profilattica volta ad evitare la riattivazione da HSV a base di aciclovir con dosaggio di 200-400 mg per 4 volte al giorno.
L’aciclovir è il farmaco di prima scelta in caso di varicella, anche se VZV è meno sensibile al composto rispetto ad HSV 1 e 2. In tal caso viene impiegato ad un dosaggio più elevato (800 mg per 5 volte al giorno per 7 giorni). Nei bambini si utilizza una dose di 20 mg/kg (fino ad un massimo di 800 mg) per 4 volte al dì per 5 giorni.
L’aciclovir per via endovenosa è il trattamento di prima linea nella terapia delle infezioni neonatali, nell’encefalite da HSV ed in persone con infezioni da virus varicella zoster (10 mg/kg ogni 8 ore). Uno schema ridotto (5 mg/kg ogni 8 ore) lo si può usare quale trattamento di profilassi in persone con patologie serie o che non sono in grado di assumere compresse.
In caso di Herpes zoster si può adottare uno schema terapeutico analogo a quello per la varicella anche se l’aciclovir non è più il farmaco di scelta in quanto è stato soppiantato dal valaciclovir.
L’aciclovir è utilizzabile anche per via topica per le infezioni primarie e ricorrenti da HSV (herpes labiale, genitale e cheratite erpetica). In questi casi sarebbe consigliabile instaurare la terapia il prima possibile.
In persone con insufficienza renale, i dosaggi vanno ridotti di almeno la metà.

Effetti avversi

Generalmente l’aciclovir è ben tollerato dalle persone.
Talvolta possono insorgere nausea, vomito, mal di testa, diarrea, affaticamento, rash cutaneo, orticaria, prurito e fotosensibilizzazione. Raramente può comparire epatite, ittero, dispnea, reazioni allergiche ed anafilassi, angioedema e disturbi neurologici.
Qualora utilizzato per via endovenosa, l’aciclovir può comportare nefrotossicità e neurotossicità, eventi entrambi rari nel caso in cui l’infusione avvenga lentamente e venga mantenuto un adeguato stato di idratazione. Si può anche avere la comparsa di febbre, agitazione e d’una infiammazione locale grave con sviluppo d’una ulcerazione.
L’applicazione topica dell’aciclovir può talvolta causare un temporaneo stato d’irritazione locale.

Esperienze d’uso dell’aciclovir in gravidanza sono limitate e non sono, al momento, noti fenomeni di pericolosità sull’uomo mentre gli studi sugli animali hanno fornito risultati controversi. Nel 2004 è stato pubblicato un grosso studio che ha concluso che l’aciclovir non determina un aumento delle malformazioni in gravidanza. Se ne consiglia l’uso, comunque, solo in caso d’effettiva necessità e sotto controllo medico.
Nel latte materno sono state rintracciate piccole quantità d’aciclovir ma non sono note segnalazioni di pericolosità di ciò. I produttori dell’aciclovir, comunque, consigliano prudenza nell’uso in corso d’allattamento.

Interazioni

La somministrazione contemporanea d’aciclovir e di micofenolato mofetile può comportare un aumento delle rispettive concentrazioni plasmatiche.
Il probecinid (un composto uricosurico) può ridurre l’escrezione renale dell’aciclovir con conseguente aumento della sua concentrazione plasmatica.

Collegamenti esterni

Farmaci per il trattamento delle infezioni da Herpes simplex e Varicella-zoster

Bibliografia

Stone KM, Reiff-Eldridge R, White AD, Cordero JF, Brown Z, Alexander ER, Andrews EB.
Pregnancy outcomes following systemic prenatal acyclovir exposure: Conclusions from the international acyclovir pregnancy registry, 1984-1999.
Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2004 Apr;70(4):201-7

B.G. Katzung: Farmacologia Generale e Clinica. Quarta edizione italiana; Piccin, Padova.
Mycek MJ, Harvey RA e Champe PC: Farmacologia. Seconda edizione italiana; Zanichelli Editore, Bologna

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