ניסוי קליני הוא ניסוי מבוקר בבני אדם שתפקידו למצוא את היעילות והבטיחות שבשימוש בטיפול רפואי מסוים. הטיפול יכול להיות תרופה, שילוב של תרופות, מכשור רפואי, פרוצדורה כירורגית, טיפול רדיותרפי, או כל טיפול אחר. חשיבותו של הניסוי הקליני היא בכך שהוא מונע שימוש בתרופות ובטיפולים חסרי יעילות או בעלי תופעות לוואי המסכנות את המטופל. KmTarceva.gif

רקע

---

למן העת העתיקה משתמשים בני אדם בתכשירים שונים, כגון צמחי מרפא, המתיימרים להיות בעלי סגולות ריפוי. הידע לגבי חומרים אלו עבר בין הדורות אך לא נעשה מאמץ של ממש להוכיח את יעילותם הטיפולית או לאתר השפעות מזיקות שעלולות להיות להם. עם תקופת הרנסנס חולקו הרוקחים המייצרים את התרופות לרוקחים לגיטימיים שזכו בהשכלה פורמלית לעומת שרלטנים (מן המילה האיטלקית ciarlare - פטפטנים) המבטיחים תרופות קסם שלמעשה הן חסרות יעילות.

רק בשנת 1902 החל הפיקוח על מרכיביהן של התרופות והחיסונים כדי למנוע מעשי מרמה על ידי רוקחים. באותה שנה נבדקו לראשונה השפעותיהם של חומרי שימור וצבעי מאכל על בריאותם של בני אדם, אלו למעשה הניסויים הקליניים המאורגנים הראשונים. בשנת 1912 נחקק בארצות הברית חוק האוסר על יצרן התרופות לטעון טענות שקריות לגבי יעילות התרופה במטרה להונות את הצרכן.

נחיצותם של ניסויים קליניים מבוקרים הוכרה בשנת 1937: חברת S.E. Massengill Co יצרה סירופ לטיפול בשיעול אצל ילדים. הרוקח הראשי של החברה, הרולד קול וויטקינס, מצא כי ניתן להמיס את התרופה Elixir Sulfanilamide בדיאתילן גליקול - חומר רעיל המשמש כתכשיר נגד קפיאה. לא בוצעו בתרופה ניסויים של ממש פרט לבדיקת טעם (לסירופ הוסף טעם אוכמניות כדי שיתאים לילדים). התרופה גרמה למותם של לפחות 107 בני אדם, רובם ילדים. בעקבות האסון אושר בארצות הברית חוק המזון, התרופות והקוסמטיקה (1938) המחייב את בדיקת הבטיחות של כל התרופות, חומרי השימור ומוצרי הקוסמטיקה החדשים. לגבי תרופות בעלות תופעות לוואי בלתי נמנעות חייב החוק לציין את התופעות ואת המינונים הבטוחים.

בשנת 1945 דרש ה-FDA לאשר את בטיחותה ואת יעילותה של כל תרופה המבוססת על פניצילין. בהמשך הורחב האישור לכל חומרי האנטיביוטיקה אך לא לתרופות אחרות. בשנת 1950 נדרשו חברות התרופות לצרף תווית שימוש לתרופה, ובכך נסללה הדרך לבדיקת יעילותן של כלל התרופות על המחלות שבהן התיימרו לטפל.

האסון הבא שזעזע את מערכת אישור התרופות אירע בשנת 1962. בשנה זאת נתגלה שתרופת ההרגעה תלידומיד (Thalidomide) גורמת לפגמי לידה חמורים בתינוקות שנולדו לאמהות שנטלו את התרופה במהלך הריונן. הזעזוע הציבורי מהמחדל גרם להקשחתם של קריטריונים לאישור תרופה: על יצרני התרופות להוכיח את יעילות ובטיחותה של תרופה לפני שיווקה, בעיקר לאוכלוסיות רגישות כמו ילדים, נשים בהריון ונשים מניקות. בשנים הבאות נבחנו מחדש מעל 4,000 תרופות ישנות לעמידה בתקן. כדי להבטיח את שלומם של המשתתפים הרבים במבחנים הקליניים שהפכו לחובה נחקק בשנת 1981 חוק המסדיר ניסויים בבני אדם מבחינת הסכמה מודעת לניסוי.

מועמדות לניסוי קליני

---

מאחר שניסוי בבני אדם הוא פרוצדורה מסוכנת ויקרה, לפני שטיפול חדשני (אמור בעיקר לגבי תרופות) יכול להיות מועמד לניסוי קליני, עליו לעמוד במספר מבחנים פרה קליניים. ראשית על החברה למצוא, ולו באופן בסיסי, את המנגנון המולקולרי לפעולת התרופה. שנית, על התרופה להוכיח את יעילותה ובטיחותה על ידי ניסויים בבעלי חיים. שלישית, על החברה המבקשת לערוך ניסויים קליניים בתרופה החובה להוכיח כי יש ביכולתה לייצר את התרופה על פי תקן קבוע.

תיכנון ניסוי

---

כדי שתוצאות הניסוי יהיו אמינות מונחה הניסוי על ידי פרוטוקול המפרט בפרוטרוט את כל אחד משלבי הניסוי. הפרוטוקול צריך לעבור את אישור הרשות המאשרת (בארצות הברית - ה-FDA) ושל ועדת הלסינקי בבית החולים לפני תחילתו של כל שלב בניסוי הקליני.

הפרוטוקול נועד להגדיר שיטת הטיפול, מספר החולים, סוג הבדיקות ותדירותן. בנוסף מגדיר הטיפול את החולים המתאימים להשתתפות מבחינת גיל, מין, סוג מחלה והתקדמותה, מחלות נוספות וטיפול קודם. לפי קריטריונים אלו נקבעת התאמת חולים להשתתפות בניסוי. קריטריונים שמונעים מחולה להשתתף בניסוי נקראים קריטריונים לאי הכללה.

שיקולי אתיקה

---

• הצורך בכללי אתיקה

נושא האתיקה בעריכת ניסויים רפואיים בבני אדם קיבל תשומת לב ציבורית ובינלאומית בין היתר בעקבות ניסויים רפואיים שערכו הנאצים באסירים. ניסויים אלה נועדו לבחון את פעילותם של מנגנונים שונים בגוף האדם, ונעשו תוך התעלמות מוחלטת מהסבל הנגרם לנבדקים, מרצונם בנושא ומהסכנה לחייהם. אחד הרופאים שידוע שערכו ניסויים אלה באופן שיטתי ואכזרי במיוחד היה ד"ר יוזף מנגלה.

לאחר תום מלחמת העולם השניה ועם גילוי מעשים אלה, הוכר הצורך בקביעת כללים אתיים לעריכת ניסויים רפואיים בבני אדם. בהמשך, בשנת 1964 נקבעו לראשונה כללי אתיקה למחקר רפואי בהשתתפות בני אדם, במסגרת מסמך בינלאומי הקרוי הצהרת הלסינקי שגובש על ידי ההסתדרות הרפואית העולמית (WMA). מאז תוקנה ועודכנה הצהרת הלסינקי מספר פעמים, כאשר התיקון האחרון לעת עתה נעשה בכינוס ההסתדרות הרפואית העולמית בטוקיו בשנת 2004.
ההצהרה קיבלה מעמד חוקי במספר רב של מדינות בעולם ואומצה לתוך החקיקה הישראלית בראשית שנות השמונים, בנוסח לאחר תיקון משנת 1975. המסמך מפרט את השיקולים העיקריים שיש לקחת בחשבון בעת תכנון, אישור וביצוע ניסוי קליני. עם זאת, בארצות הברית אין מתייחסים להצהרה כאל מסמך מחייב, אלא נקבעו כללים מקומיים עצמאיים, הדומים במהותם אולם אינם זהים.

• גרימת נזק בעקבות השימוש - על-פי הגדרתם, ניסויים קליניים הם טיפולים בבני אדם אשר אין דרך לדעת מראש את יעילותם ואת תופעות הלוואי השליליות העלולות לנבוע מהם. כדי לצמצם את הנזק הפוטנציאלי למשתתפי הניסוי ננקטים מספר צעדים:
  • ניסויים בבני אדם יבוצעו רק לאחר שהתרופה הוכיחה עצמה במודלים של בעלי חיים מבחינת בטיחות ויעילות.
  • פרוטוקול הניסוי מובא לאישור מוקדם של ועדת אתיקה הפועלת לפי הנחיות ה-FDA ותפקידה לשמור על האינטרסים של המטופל.
  • ועדת הלסינקי - השם המקובל בישראל לוועדה הבוחנת בקשות לאישור ניסויים רפואיים בבני אדם. מקור השם בכך שפעילות ועדות אלה מעוגנת בהצהרת הלסינקי הדנה בניסויים רפואיים בבני אדם. בדרך כלל ועדה כזו קיימת ופועלת בכל מוסד רפואי המעורב בניסויים קליניים. באחריות הוועדה המורכבת מרופאים בכירים, עובדים סוציאליים ונציגי ציבור, לאשר את הניסוי (או שלא לאשרו) תוך מניעת סיכון בריאות החולה במידה שאינה סבירה. בישראל פועלת גם ועדת הלסינקי עליונה, אליה מובאות בקשות לאישור ניסויים בתחומי הגנטיקה והפוריות. הוועדה נחשבת פורום ביקורת מקומי שאינו כפוף ל-FDA.
  • טופס הסכמה מדעת - על כל משתתף במחקר קליני לחתום על טופס הסכמה להשתתפותו בניסוי. בטופס מצוינת מטרת המחקר, הסבר לגבי זכויות המטופל ובכללן הזכות לעזוב את המחקר בכל זמן וללא צעדי תגמול מצד הרופא. כמו כן מוסברים בטופס הסיכונים הכרוכים בניסוי, באילו נסיבות על המטופל לדווח לרופא על תופעות לוואי ובאילו נסיבות על המטופל לחדול באופן מיידי מנטילת התרופה. הטופס טעון אישורה של ועדת הלסינקי.
  • חובתה של החברה המבצעת את הניסוי, כאשר מנתונים ראשוניים אפשר לראות שהתרופה יעילה פחות מן הטיפול המקובל או אם הטיפול גורם לתופעות לוואי קשות מדי, להפסיק את הניסוי לאלתר.

• שיקולים אתיים בניתוח התוצאות - כדי למנוע מצב שבו חברה שלה אינטרסים כלכליים אחראית ישירות על בדיקת אפקטיביות התרופה, כל הנתונים הסטטיסטיים ניתנים לחברה חיצונית המנתחת את התוצאות ותפקידה למצוא את התועלת שבתרופה לעומת הפלסבו. לפני פרסומן הרשמי נחשבות תוצאות המחקר למידע רגיש ביותר מבחינה עסקית, כיוון שבעקבות אישור תרופה או פסילתה יכול שווי המניה של החברה היצרנית לעלות או לרדת באופן ניכר. בשנים האחרונות היו מספר שערורויות שבהן דלף מידע פנימי מחברות לניתוח סטטיסטי או מן ה-FDA ונעשה בו שימוש המנוגד לחוק.

• תשלום עבור השתתפות בניסויים קליניים:
  • תשלום למטופלים - בשלב ראשון נבדקות תרופות רבות על מטופלים בריאים. השימוש בתרופות על-ידי מטופלים בריאים מעלה שאלות אתיות קשות, כיוון שלעיתים ההשפעות ארוכות הטווח של תרופה על המטופלים אינן ידועות. במקרים אחרים משמשים עובדי חברת התרופות עצמה כאנשי הניסוי, מה שמעורר חשש שהשתתפותם במחקר נעשית בלחץ המעביד.
  • תשלום למרכזים רפואיים - עבור השתתפות בניסויים קליניים של השלב השלישי, משלמות חברות התרופות אלפי ועשרות אלפי דולרים למרכזים הרפואיים המבצעים את הניסוי בתמורה להשתתפותו של כל חולה. לעיתים הצורך בכסף יגרום למנהלי בית החולים ללחוץ על חברי ועדת הלסינקי לאשר השתתפות במחקר בניגוד למצפונם של חברי הוועדה; התופעה נפוצה בעיקר במדינות מזרח אירופה המתמודדות עם משבר כלכלי זה שנים.
  • שימוש במחקרים קליניים להשפעה על מדיניות הסחר - הכספים שאותם מעבירות חברות התרופות לבתי החולים משמשים כדי להשפיע על המדיניות הכלכלית של מדינות מסוימות. לפי החלטת הקונגרס האמריקני, יוכלו להשתתף בניסויים קליניים רק מדינות המכבדות את חוקי הקניין הרוחני. ארצות הברית משתמשת בתנאי זה כלחץ על מדינות שונות לקבל תכתיבים אמריקאיים, לדוגמה: בשנת 2004 איימה ארצות הברית על ישראל לבל תאפשר מכירה וייצור של תרופות גנריות למשך מספר שנים לאחר כניסת התרופה האתית לשימוש בארץ, למרות שהפטנט המקורי על התרופה פג. אילולי נכנעה ישראל לתכתיב הייתה עומדת לרשות ארצות הברית האופציה להפסיק את הניסויים הקליניים בארץ, ובכך היה יכול להימנע חלק נכבד מן המימון למחקר מבתי החולים בארץ.

שלבי הניסוי הקליני

---

ניסויים קלינים מחולקים בדרך-כלל לארבעה שלבים (פאזות), כשלאחר הצלחתו של השלב השלישי תאושר התרופה לשימוש בציבור הרחב, אך המעקב אחר המטופלים ימשיך. זמן אישורה של תרופה חדשה (זמן שלושת השלבים הראשונים של הניסויים הקליניים וזמן האישורים השונים על ידי ה-FDA) הוא לרוב 7 - 10 שנים.

כישלון בשלב כלשהו מונע מעבר לשלב הבא. כישלון שעורר הד רב בישראל הוא זה של התרופה דקסנבינול (Dexanabinol), תרופה לטיפול בפגועי מוח שבפיתוחה עסקה חברת פארמוס. לאחר שעברה בהצלחה רבה את שלב 1 ושלב 2, נכשלה התרופה בשלב 3, שבמסגרתו נוסתה ב-60 מרכזים רפואיים על 900 פגועי מוח. בעקבות כישלון זה הופסק פיתוח התרופה.

ניסוי קליני שלב 1

השלב הראשון של ניסוי קליני כולל עשרות בודדות של מטופלים. בשלב זה נקבעת גם דרך קבלת התרופה ותדירות נטילתה. לשלב זה שתי מטרות:

• פרמקודינמיקה - למציאת המינון האידאלי של התרופה הנסבל על ידי החולה במינימום תופעות לוואי.
• פרמקוקינטיקה - מציאת ריכוז התרופה ברקמות הגוף השונות לאורך זמן, כלומר הזמן העובר עד שתרופה תפורק או תופרש מן הגוף.

במהלך הניסוי עוברים המטופלים מעקב קפדני למציאת ריכוז התרופה בגוף (בעיקר בדם ובשתן) ולגילוי השפעות שליליות על איברים שונים. בדרך כלל כולל הניסוי מספר מינונים של תרופה, כאשר המטרה היא למצוא את המינון הטוב ביותר. המינונים שבהם נעשה שימוש קטנים במידה ניכרת, בדרך כלל, מהמינונים הגורמים לתופעות לוואי בבעלי חיים.

אין זאת מטרתו של שלב זה לבחון את יעילות התרופה. כאשר התרופה אינה צפוייה להיות רעילה (לדוגמה משחה לשימוש חיצוני) ניתן להשתמש בבדיקתה במתנדבים בריאים. כאשר התרופה צפוייה לגרום לתופעות לוואי קשות (לדוגמה כימותרפיה) ניתן להשתמש בחולים סופניים להם התרופה לא צפוייה לעזור אך גם לא להזיק.

ניסוי קליני שלב 2

השלב השני בניסוי קליני הוא בדיקת יעילותו של הטיפול. בשלב זה משתתפים 100-300 חולים, במהלך הניסוי נבדקת השפעת הטיפול על התפתחות המחלה.

בשלב זה נמשך המעקב אחר תופעות לוואי בלתי רצויות. מכיוון שזמן הניסוי ארוך יותר מניסוי שלב 1 (בדרך כלל כשנתיים), ישנה אפשרות למצוא השפעות שליליות ארוכות טווח. בשלב זה מתגלה שחומרים רבים אינם מתאימים לשמש כתרופות בגלל אפקט ריפויי חלש או בשל תופעות לוואי קשות.

ניסוי קליני שלב 3

לאחר שטיפול נמצא יעיל בשלב 2 הוא מובא בפני ניסוי קליני שלב 3 - ניסוי אקראי מבוקר (randomized controlled trial). ניסוי זה הוא ניסוי גדול המכיל מאות ולעתים אלפי חולים במספר מרכזים רפואיים ברחבי העולם.

מטרת הניסוי היא להשוות את הטיפול החדשני לטיפולים המקובלים. לשם כך המטופלים מחולקים לשתי קבוצות - הקרויות "קאדרים" או "זרועות". זרוע אחת מקבלת את הטיפול וזרוע אחרת מקבלת פלסבו - טיפול מקובל או חומרים בלתי פעילים במקרה שאין טיפול מקובל. כדי להגיע לאמינות מירבית בניסוי, המחקר הוא לרוב "כפול סמיות" (double blind) כלומר לא החולה ולא הצוות המטפל יודע האם הטיפול אותו מקבל החולה הוא התרופה או פלסבו. סוג כזה של מחקר מבטיח נטרול של השפעות פסיכוסומטיות של הטיפול על החולה או טיפול בלתי שוויוני מצד הסגל הרפואי.

ההשוואה בין הטיפולים מאפשרת להשוות את יעילותם ורעילותם של הטיפולים השונים. טיפול יקבל את אישורה של הרשות הרגולטורית לשימוש סדיר בבני אדם אם הוכח באופן מובהק מבחינה סטטיסטית (P < 0.05), כי הטיפול עדיף על הטיפול המקובל או שתופעות הלוואי שלו קשות פחות. אישור השימוש ילווה תמיד בהתווית שימוש רפואית תואמת לניסוי הקליני שבוצע, וכן בהתווית נגד: באילו מקרים אסור כלל להשתמש בטיפול או מתי להפסיקו.

מעקב לאחר אישור (שלב 4)

גם לאחר אישור תרופה לשיווק נבדקות תופעות לוואי ארוכות טווח ונדירות שאינן מתגלות בזמן המוגבל של הניסויים קליניים שלפני האישור. ניסויים אלו יכולים להיות מחוייבים על ידי הרשויות הרגולטוריות. לעיתים מחקרי שלב 4 נעשים על ידי חברת תרופות מתחרה במטרה למצוא חסרונות בתרופה המתחרה.

אחת הדוגמאות לתרופה כזאת היא משכך הכאבים ROFECOXIB הידוע בשמו המסחרי ויוקס (Vioxx). מספר שנים לאחר שאושרה התרופה לשימוש נמצא בזכות מחקרים ארוכי טווח, כי מטופלים בתרופה נמצאים בסכנה להתפחתות מחלות כלי דם. בעקבות ממצאים אלו הודיעה חברת מֵרק (Merck), יצרנית התרופה, על הורדתה המיידית מהמדפים.

יוצאים מן הכלל

---

• המסלול המהיר - Fast Track - אישור תרופות העונות על צורך רפואי דחוף כאשר אין כל טיפול אלטרנטיבי, לדוגמה, אישור התרופה טרסבה לטיפול בסרטן ריאות נעשה במסלול מהיר. המסלול המהיר מצמצם את זמן אישור התרופה לאחר תום שלב 2 על ידי הפחתה בדרישות המינהלתיות של ה-FDA ועל ידי מתן אפשרות לפרסם תוצאות ביניים לפני תום שלב 3. בתמורה לאישור המהיר מחוייבת החברה המייצרת את התרופה לניסויים קליניים מדוקדקים לאחר אישור התרופה.

• תרופות יתומות - מסלול אישור מיוחד לתרופות ותכשירים רפואיים המשמשים אוכלוסיות קטנות מאוד של חולים. מחקר בתרופות אלו ממומן בחלקו על ידי ה-FDA והמפתח זוכה בבלעדיות לתקופה העולה על תקופת הגנת הפטנט.

• תרופות גנריות - כלומר תרופות שתקופת הפטנט לגביהן פגה, ולפיכך כל חברה יכולה לייצרן, אינן צריכות לעמוד בניסויי יעילות ואפקטיביות אלא רק להוכיח שהתרופה זהה מבחינה כימית לתרופה האתית המאושרת.

קישורים חיצוניים

---

• ניסויים קליניים הנערכים בישראל בנושא הסרטן באתר האגודה למלחמה בסרטן
• ניסויים קליניים: מאגר נתונים לגבי ניסויים קלינים הנערכים בפיקוח ה-FDA ברחבי העולם
• הצהרת הלסינקי בנוסחה המעודכן, באתר ההסתדרות הרפואית העולמית

אתיקה רפואית | רפואה

Clinical trial | Assaig clínic | Studie (Medizin) | Ensayo clínico | Étude clinique | 治験 | Klinikinis tyrimas | Клинические исследования | Klinisk prövning