Pharmacocinétique

La pharmacocinétique, qui suit la phase biopharmaceutique, a pour but d'étudier le devenir d'un principe actif contenu dans un médicament dans l'organisme. Elle comprend 4 phases, se déroulant simultanément : l'absorption - la distribution - le métabolisme et l'élimination du principe actif.

La détermination des paramètres pharmacocinétiques d'un principe actif apporte les informations qui permettent de choisir les voies d'administration et d'adapter les posologies pour son utilisation future.

Absorbtion

Le principe actif traverse les membranes biologiques du site d'absorbtion vers le sang pour pénétrer dans la circulation systémique.

Quatre points sont à considérer en particulier :

Les obstacles à franchir pour passer dans la circulation systémique, sont des membranes de type lipidique comme :

-la paroi du tube digestif lors de l'administration de comprimés

-la peau lors de l'aministration de pommades

-etc.

Les conditions d'absorption relatives au médicament abosrbé:

-le principe actif doit être suffisamment hydrosoluble pour être dissous

-le principe actif doit être suffisamment liposoluble pour franchir les barrières biologiques lipophiles

-importance de la taille des molécules du principe actif

-etc.

Conditions d'absorbtion relatives au milieu :

-absorption dans l'estomac : les principes actifs acides faibles sont absorbés au niveau de l'estomac, car ils ne sont pas ionisés en milieu acide; sous forme non-ionisée liposoluble, ils sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les principes actifs bases faibles sont eux faiblement abosrbés au niveau de l'estomac, car ils sont ionisés en milieu acide.

-absorption au niveau de l'intestin grêle (milieu plutôt basique). Les principes actifs acides faibles sont faiblement abosrbés au niveau de l'intestin grêle, car ils sont ionisés en milieu basique; sous forme ionisée hydrosoluble, ils sont difficlement capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les principes actifs bases faibles, eux, sont bien absorbés à ce niveau !

-l'importance de la vidange gastrique. Si elle est trop rapide, les médicaments absorbés par l'estomac n'auront pas suffisamment de temps pour franchir les parois de l'estomac; si elle est trop lente, les médicaments absorbés par l'intestin grêle parviendront dans le milieu sanguin avec un certain retard.

La notion de premier passage hépatique :

Lors de la prise orale d'un médicament, suivie d'une absorption gastro-intestinale, le principe actif est d'abord transporté par la veine porte vers le foie avant d'atteindre la circulation systémique. Le principe actif peut ainsi subir une métabolisation hépatique présystémique avant d'atteindre la circulation générale: c'est l' effet de premier passage hépatique.

Distribution

Le principe actif parvenu à la circulation systémique peut se lier plus ou moins fortement et de façon réversible aux protéines plasmatiques (albumine, globulines ou lipoprotéines) :

-Exemple de médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques : dicoumarol (anticoagulant), phénytoïne (antiépiléptique)

-Exemple de médicaments moyennement liés aux protéines plasmatiques : phénobarbital (antiépiléptique, hypnotique), théophylline (antiasthmatique),...

-Exemple de médicaments faiblement liés aux protéines plasmatiques : digoxine (cardiotonique), paracétamol (analgésique, antipyrétique),...

Le principe actif peut également s'accumuler dans certains organes ou tissus contenant ou non des récepteurs pharmacologiques:

-affinité pour les protéines tissulaires

-affinité pour les acides nucléiques

-affinité pour les graisses

-affinité pour les tissus cibles contenant les récepteurs pharmacologiques

Métabolisme

Elimination

Après avoir atteint la circulation générale puis avoir distribué, le médicament est appelé à quitter l'organisme qui met alors en œuvre certains mécanismes d'élimination (excrétion et/ou métabolisation). Le principe actif est éliminé dans l'organisme soit sous forme inchangée, soit sous forme d'un ou de plusieurs métabolites généralement inactifs, soit encore sous les deux formes, dans des proportions variables. Cette “auto-épuration” de l'organisme se quantifie par le paramètre de clairance.

La clairance (Cl)

Tout organe présente un courant d'entrée (flux artériel) et un courant de sortie (flux veineux). La présence d'une concentration médicamenteuse moindre au niveau veineux qu'un niveau artériel prouve que l'organe s'est débarassé d'une partie du médicament. Cette capacité d'épuration de l'organe correspond au processus de la clairance. On définit généralement la clairance sanguine ou plasmatique d'un médicament par un organe comme le volume sanguin ou plasmatique totalement débarrassé de la substance par unité de temps. Ce paramètre correspond à un débit exprimé en ml/min

La clairance est caractérisée par :

-la concentration du médicament à l'entrée de l'organe Ca (sang artériel)

-la concentration du médicament à la sortie de l'organe Cv (sang veineux)

-le débit sanguin Q de l'organe concerné

Dès lors, la réaction médicament/organe s'exprime en terme de clairance selon la relation suivante:

Cl organe = Q.(Ca-Cv)/Ca

La clairance totale

L'épuration d'un médicament par l'organisme n'est généralement pas le fait d'un seul et unique organe. En effet, les possibilités pour l'organisme de se débarrasser d'une substance médicamenteuse sont multiples.

Deux mécanismes peuvent néanmoins être envisagés :

-l'élimination du composé par les voies d'excrétion, en particulier la voie urinaire, mais aussi la voie biliaire;

-la disparition du composé par biotransformation (métabolisation) due principalement au foie, mais aussi aux poumons, à l'intestin ou à d'autres organes.

Ainsi, un médicament subit généralement plusieurs processus d'épuration. La clairance totale correspond à l'ensemble des clairances partielles (rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire,...). Très schématiquement, on distingue la clairance rénale et la clairance extrarénale.

La clairance extrarénale est le résultat :

-de la clairance hépatique provenant de l'addition des valeurs de clairance biliaire et de la clairance métabolique hépatique

-des différentes clairances métaboliques liées à l'activité de biotransformation des poumons, des intestins ou d'autres organes.

En résumé

On peut dire que :

Le foie est le site principal de la biotransformation du principe actif: métabolisation du principe actif en dérivés hydrosolubles, actifs ou inactifs. dans une moindre part, il constitue un organe d'excrétion (élimination biliare).
Le rein est le principal organe d'excrétion du principe actif inchangé et des métabolites plus hydrosolubles:

-filtration glomérulaire de la fraction libre du médicaments métabolisé ou non

-sécrétion tubulaire des formes cationiques

-réabsorption

Influence de la dose administrée

L'effet pharmacologique ou thérapeutique d'un médicament est davantage lié à la valeur des concentrations plasmatiques qu'à la quantité totale présente dans l'organisme ou à la quantité absorbée. Partant de ce principe, on peut définir:

un seuil thérapeutique: concentration minimale en-dessous de laquelle aucune activité n'est obtenue
une limite supérieure: concentration maximale au-delà de laquelle apparaissent des effets indésirables
un intervalle thérapeutique: zone intermédiaire dans laquelle les concentrations sont à la fois actives et non-toxiques.

L'importance de l'écart entre les concentrations actives et toxique est variable. Cet écart est appelé index thérapeutique. Ainsi, on distingue les médicaments à index thérapeutiques élevé et les médicaments à index thérapeutique faible. Pour ces derniers, les posologies d'administration doivent être bien définies afin que les concentration plasmatiques restent strictement dans l'intervalle thérapeutique. C'est le cas du lithium, de la phénytoïne, de la digoxine, de la théophylline,...

Il faut savoir que la pharmacocinétique d'une substance médicamenteuse peut être fortement influencée par l'alimentation, par les variables physiologiques comme l'insuffisance rénale ou l'insuffisance hépatique, par l'âge du patient et également par les médicaments pris en co-médication.

Influence de la fréquence d' administration

Les médicaments font l'objet, d'un manière très générale, d'administration réitérées. Les objectfs à atteindre sont les mêmes que lors d'une administration unique :

-Obtenir une efficacité thérapeutique dans les meilleurs délais

-Maintenir en permanence une concentration plasmatique active dans l'intervalle thérapeutique

-Éviter tout phénomène d'accumulation pouvant conduire à l'apparition d'effets toxiques

Partant du principe de base que la dose choisir est bien adaptée, la fréquence d'administration est le facteur fondamental permettant de respecter les exigences énoncées. Les concentration plasmatiques vont osciller entre deux valeurs, l'une maximale et l'autre minimale. Pour une efficacité optimale, la concentration maximale doit être inférieure au seuil toxique et la concentration minimale doit être supérieure au seuil thérapeutique.

Voir aussi

phase biopharmaceutique

pharmacodynamie

Biologie | Pharmacologie

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