Gourt Home::Gourt :: Síndrome X frágil
El síndrome X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin & Bell, es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genéticos luego del síndrome de Down, siendo este último de origen congénito (no necesariamente heredado).
Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del código del ADN, llamada repetición de triplete. Cuanto mayor sea el número de estas secuencias repetidas, más alta será la probabilidad de que el afectado sufra alteraciones graves.
El SXF resulta, en particular, de un defecto en un gen llamado FMR1. El defecto en este gen es una repetición del trinucleótido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), en una parte del mismo que regula su expresión. Cuando este grupo de tres nucleótidos se expande (se repite) más de 200 veces, se extingue la expresión del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, produciéndose así lo que conocemos como síndrome del X frágil. __TOC__
Historia
Ya en el siglo XIX, datos epidemiológicos habían constatado un excedente cercano al 25 por ciento en el número pacientes hombres entre la población de retrasados mentales ingresados en instituciones. Esto se debe en gran medida a la incidencia de entidades patológicas ligadas al cromosoma X que causan retraso mental. El síndrome del cromosoma X frágil es el trastorno de este tipo más frecuente, justificando casi el 40 por ciento del total de casos de retraso mental ligado a X.Jorde, Lynn; Carey, John; White, Raymond. Genética médica. Madrid: Mosby, 1996. ISBN 8481741612 Tradicionalmente, sin embargo, el desconocimiento de esta enfermedad ha conducido a la determinación de diagnósticos erróneos. Aún hoy, a pesar de ser una de las enfermedades genéticas más comunes en humanos, el síndrome X frágil no es correctamente diagnosticado en un enorme porcentaje de casos.
Investigación
Este síndrome fue descrito por primera vez en 1943 por J. Purdon Martin y Julia Bell. Su origen genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se encontró que individuos que mostraban ciertas características mentales y físicas, tenían en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991, los científicos descubrieron el gen FMR1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1), que causa el X frágil, impulsando la investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un análisis de sangre efectuado con equipamiento especial.Origen del nombre
El nombre de este síndrome provino de la forma en que se observa citogenéticamente el cromosoma X en los pacientes que tienen la enfermedad al estudiar los cromosomas. Cuando se obtienen células de un paciente con esta alteración y se cultivan bajo condiciones especiales (en un medio deficiente en ácido fólico), la expansión del triplete de nucleótidos produce una particularidad en una región de los cromosomas, cerca del extremo del brazo largo. Ésta se muestra descondensada y elongada, y se rompe fácilmente al ser examinada en el microscopio. De hecho, esta parte del cromosoma no es particularmente frágil en el paciente. El fenómeno de ruptura del cromosoma X en realidad aparece sólo in vitro cuando se observa la muestra en el microscopio.Situación actual
En la última década, el síndrome de X frágil ha surgido como una de las causas más importantes de discapacidad. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognitivo, y se cree que 1 de cada 259 mujeres, lleva el gen en esas condiciones. También se ha establecido que este síndrome, aún cuando afecta más severamente a los varones, puede afectar tanto a varones como a mujeres. El SXF impacta negativamente sobre el desarrollo y deriva en dificultades de aprendizaje discapacitantes, incluido retraso mental severo; también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.En la actualidad, el síndrome de X frágil es identificado clínicamente por pruebas sanguíneas de ADN. Se trata de un método muy exacto, que puede informar tanto sobre los afectados como sobre los portadores no afectados; además, puede usarse para el diagnóstico prenatal. No hay ninguna cura en la actualidad para el síndrome X frágil, pero hay tratamientos e intervenciones que han demostrado ser beneficiosos.
Genética
FMR1.jpg citogenético es Xq27.3. Este gen ocupa los pares de bases 146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.]]
El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue descrito por Verkerk y sus colaboradores, en 1991. Hay una amplificación de la repetición del trinucleótido, CGGn, el cual se expande considerablemente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la población general tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la permutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son generalmente considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado por el síndrome de X frágil y el gen FMR1 es metilado de tal modo que la producción de la proteína no ocurre. Pieretti M, et al (1991). "Absence of expression of the FMR1 gene in fragile X syndrome." Cell, 66:817-22.Imbert G, et al (1998). "FMR1 and mutations in fragile X syndrome: Molecular biology, biochemistry, and genetics." En Well RD, et al (ed): Genetic Instabilities and Hereditary Neurological Diseases. San Diego: Academic Press. p15-25. Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que causa el síndrome de X frágil. Oostra BA (1996). "FMR1 Protein Studies and Animal Models for Fragile X Syndrome." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, ya citado.
También es posible tener el síndrome por una supresión (deleción) del gen FMR1 o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional. De Boulle K, et al (1993). "A point mutation in the FMR1 gene associated with fragile X mental retardation." Nature Genetics, Vol. 3, pg 31-5. Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF. Flynn GA, et al (1993). "Identification of the FRAX-E fragile site in two families ascertained for X linked mental retardation." Journal of Medical Genetics, 30:97-100. El FMRP es una proteína vinculada al ARN y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales. Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales. Comery TA, et al (1997). Abnormal dendritic spines in fragile X knockout mice: maturation and pruning deficits Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94:5401-4. PMID 9144249
Fenotipo físico
Las características físicas típicas del síndrome de X frágil incluye cara larga, orejas prominentes y testículos grandes (es:Macroorquidismo). Sin embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características. La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, síndrome de Sotos (gigantismo cerebral), síndrome de Tourette, síndrome de Prader Willi o síndrome de Pierre Robin (también llamado complejo o secuencia de Pierre Robin). El fenotipo físico de los niños pequeños incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano, presentando usualmente retardo en el lenguaje o síntomas de desatención. Todos los niños que presentan retardo mental o autismo de etiología desconocida deberían ser testeados para el síndrome de X frágil. También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con características físicas o conductuales del síndrome de X frágil.
El fenotipo conductual del síndrome de X frágil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente el 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil. Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemáticas en la escuela, y problemas de atención.
Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos explosivos o de agresión pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del es:núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva. Mostofsky WH, et al (1998). "Decreased cerebellar posterior vermis size in fragile X syndrome." Am Acad Neurol. 50:121-30. Ciertos diagnósticos psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN.
Clínica
X-dominante.png pero se torna más compleja, debido a la injerencia de otros factores, como su penetrancia incompleta, reducida en mujeres]] Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que los varones con mutación completa.
Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retardo mental, deVries BBA, et al (1996). "Mental Status of females with an FMR1 gene full mutation." Am J Hum Genet, 58:1025-32. mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retardados mentales. Hagerman RJ (1999). "Fragile X Syndrome." En Neurodevelopmental disorders: Diagnosis and Treatment. Nueva York: Oxford University Press. Los varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no retardados usualmente tienen una variación molecular, por ejemplo un mosaico (algunas células con permutación y otras con mutación completa) o una falta de metilación de una mutación completa.
Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede ser citogenéticamente negativo en el testeo cromosómico, pero positivo al testeo de ADN. Es importante testear a toda los miembros de una familia que sufran riesgo de ser portadores o levemente afectados por el síndrome de X frágil en el árbol familiar después que el caso índice (afectado) ha sido diagnosticado. Es en los familiares donde se pueden encontrar estas variantes de los patrones moleculares.
La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se relaciona con el rango de activación o el porcentaje de células que tienen el X normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con mutación completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de aprendizaje, particularmente déficit de funciones ejecutivas, trastornos de la atención, labilidad emocional, dificultades con las matemáticas en el colegio, así como déficits en el lenguaje. La timidez y ansiedad social pueden además ser un problema significativo para niñas con mutación completa, requiriendo tratamiento específico.
Tratamiento
El tratamiento de niños con SXF involucra en general a múltiples profesionales, incluyendo maestras de educación especial, logopedas, terapeutas ocupacionales, psicólogos, consejeros genéticos y médicos. El asesoramiento genético enfocado a las familias implicadas es esencial.
El espectro de compromiso, así como quién requeriría el testeo de ADN, suelen ser asuntos analizados en detalle entre el médico y la familia. Cronister, A (1996). "Genetic Counseling." En Hagerman RJ, et al (ed): Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, segunda edición. Baltimore: Johns Hopkins University Press. Todos los niños afectados por el SXF requieren terapia del habla y lenguaje y terapia ocupacional, pudiendo brindarse éstas a través de la escuela. Los varones en particular tienen problemas significativos de integración sensorial. Técnicas conductuales para promover un estado de calma, junto con terapias de coordinación motora fina y gruesa, son llevadas a cabo por el terapeuta ocupacional. Scharfenaker S, et al (1996). "An Integrated Approach to Intervention." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, ya citado. Para tratar problemas de comportamiento severo, el trabajo de un psicólogo puede enseñar a la familia técnicas de reforzamiento y estructura del comportamiento positivo.
El uso de medicación psicotrópica es una herramienta muy útil para muchos niños con SXF. En la niñez temprana, las prioridades son: mejorar la atención y concentración, y disminuir las rabietas y la agresividad (si está presente). Entre los afectados por este síndrome, y particularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones estimulantes (como el metilfenidato) se asocian, a menudo, con un incremento de la irritabilidad. La clonidina, que tiene una acción calmante, ayuda a controlar síntomas de hiperactividad y agresión en casi el 70% de estos niños. Por lo general se indica, en el curso de la farmacoterapia, un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas (ECG) periódicos. En niños en edad escolar, de 5 años y mayores, los estimulantes son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos, incluyendo metilfenidato, dextroanfetamina, y Adderall. En lo que respecta a los agentes anticonvulsivantes, como carbamazepina o ácido valproico, son de elección ante cuadros de significativa inestabilidad emocional o agresión, que no mejoran con estimulantes o clonidina. Hagerman RJ (1996). "Medical Follow-up and Pharmacotherapy." En Fragile X Syndrome: Diagnosis, Treatment and Research, ya citado. Cuando en el SXF están presentes ansiedad, desasosiego o agresividad, también se utilizan Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS), como fluoxetina, sertralina, fluvoxamina o citalopram. Antipsicóticos atípicos (risperidona u olanzapina) pueden mostrarse eficaces para tratar la agresividad o el humor inestable.
Estudios preliminares destacan el potencial terapéutico de nuevos anticonvulsivantes (por ejemplo, la gabapentina) sobre este síndrome, arrojando resultados alentadores. También están poniéndose a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendo agonistas de los receptores AMPA, y fármacos antagonistas selectivos de los receptores glutamatérgicos.
Los niños con SXF requieren seguimiento médico cuidadoso, no sólo para ajustar su medicación, sino para desarrollar un programa de tratamiento integral, que incluya terapias y ayuda de educación especial. De acuerdo con la evidencia disponible, son precisamente este tipo de estrategias multidisciplinarias, las que se asocian con mayores índices de respuesta terapéutica favorable.
Bibliografía
- Abitbol M et al. (1993) Nucleus basalis magnocellularis and hippocampus are the major sites of FMR1 expression in the human fetal brain. Nature Genetics, 4:147-53. PMID 8348153
- Ashley CT Jr. et al. (1993) FMR1 Protein: Conserved RNP Family Domains and Selective RNA Binding. Science, Vol. 262:563-5. PMID 7692601
- Bakker CE et al. (1994) FMR1 Knockout mice: A model to study fragile X mental retardation The Dutch-Belgian Fragile X Consortium. Cell, 78, 23-33. PMID 8033209
- Baumgardner TL et al. (1995) Specification of the neurobehavioral phenotype in males with fragile X syndrome. Pediatrics, 95:744-52.
- Hagerman RJ et al. (1994) High Functioning Fragile X Males: Demonstration of an Unmethylated Fully Expanded FMR1 Mutation Associated with Protein Expression. Am J Med Genetics, 51:298-308.
- Verkerk AJ et al. (1991) Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome. Cell, 65, 905-14.
- Referencias
- Lecturas adicionales (actualizaciones)
- Bakker CE et al. Understanding fragile X syndrome: insights from animal models. Cytogenet Genome Res. 2003;100(1-4):111-23. Review. PMID 14526171
- Koekkoek SK et al. Deletion of FMR1 in Purkinje cells enhances parallel fiber LTD, enlarges spines, and attenuates cerebellar eyelid conditioning in Fragile X syndrome. Neuron. 2005 Aug 4;47(3):339-52. PMID 16055059
Véase también
Enlaces externos
- X-Fragil.org.ar Asociación Síndrome X Frágil de Argentina.
- www.euskalnet.net/axfrav/ Asociación X Frágil del País Vasco.
- En inglés
- National Genome Research Institute
- FraXA.org The Fragile X Research Foundation.
- FragileX.org The National Fragile X Foundation.
- Stanford.edu Trinucleotide Repeat Disorders Part 9: Non-Polyglutamine Diseases: Descriptions of other diseases that involve codon repeat expansions (Septiembre 18, 2002).
- NIH.gov Fragile Site Mental Retardation 1 Gene; FMR1 (entrada OMIM para el SXF).
- GeneClinics.org "Fragile X Syndrome: FRAXA, FXS, Fragile X Mental Retardation, Marker X Syndrome, Martin-Bell Syndrome". Incluye: Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS), Robert A. Saul, MD, FACMG, Jack C. Tarleton, PhD, FACMG, GeneReview (Septiembre 13, 2004).
- Nature.com - From MRNP Trafficking to Spine Dysmorphogenesis: The Roots of Fragile X Syndrome, Claudia Bagni & William T. Greenough. Nature Reviews Neuroscience, 6, pp 376-387 (2005)
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