Triptan

Sumatriptan.png Triptane sind neuartige Arzneistoffe zur Akutbehandlung der Migräne und des Clusterkopfschmerzes. Ihr Wirkmechanismus beruht auf einer selektiven Stimulierung von Serotonin-Rezeptoren des Subtyps 5-HT_1B/1D.

Arzneistoffe und Chemie

Alle auf dem Markt befindlichen Triptane leiten sich strukturell vom Serotonin (5-HT) und vom 5-Carboxamidotryptamin ab. Derzeit werden in Deutschland folgende Triptane therapeutisch angewendet:

Erste Modifikationen ausgehend von dem nichtselektiv wirksamen Serotonin lieferten durch Einbringung einer Sulfonamidstruktur den selektiven 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonisten Sumatriptan. Dieses Strukturmerkmal wurde auch bei zahlreichen neueren Triptanen ("Triptane der 2. Generation") beibehalten. Durch Variation der Substituenten und der Lipophilie wurden hauptsächlich pharmakokinetische Parameter, wie z.B. Bioverfügbarkeit und Halbwertzeit, verändert, während das Wirkprofil weitgehend unbeeinflusst blieb.

Das derzeit potenteste Triptan ist das Frovatriptan, das formal als ein ringgeschlossenes 5-Carboxamidotryptamin angesehen werden kann.

Weitere Triptane, wie z.B. Avitriptan und Donitriptan befanden sich in der klinischen Erprobung, gelangten aber bisher noch nicht auf den Markt. Großes Augenmerk wird derzeit den in der klinischen Erprobung befindlichen selektiven 5-HT_1D- und 5-HT_1F-Rezeptoragonisten, wie z. B. LY 334370 und LY 344864, als mögliche Nachfolger der Triptane geschenkt.

Pharmakologie

Anwendungsgebiete

Triptane werden zur Therapie akuter Migräneanfälle mit und ohne Aura als Mittel der ersten Wahl eingesetzt. Darüber hinaus zeigen sie in der Behandlung des Clusterkopfschmerzes klinische Wirksamkeit. Im Gegensatz zu klassischen Schmerzmitteln wie Acetylsalicylsäure oder Paracetamol sind Triptane (mit Ausnahme von Naratriptan in Zubereitungen die 2 Tabletten zu je 2,5mg Naratriptan enthalten; ab April 2006) verschreibungspflichtig.

Wirkmechanismus

Triptane sind wie Serotonin Agonisten an 5-HT_1B- und 5-HT_1D-Rezeptoren (zusammengefasst als 5-HT_1B/1D-Rezeptoren). Für die Wirksamkeit der Triptane werden drei Mechanismen diskutiert, die mit einer Aktivierung dieser Rezeptoren assoziiert werden:

Triptane führen zu einer Verengung der bei einem Migräneanfall erweiterten zerebralen Blutgefäße.
Triptane hemmen die Ausschüttung entzündlicher Peptide, wie z.B. Substanz P und Calcitonin gene related peptide (CGRP), aus Neuronen im Zentralnervensystem.
Triptane hemmen die Ausbreitung von Schmerzreizen über die Hirnrinde.

Darüber hinaus zeigen die meisten Triptane eine agonistische Wirksamkeit an 5-HT_1F-Rezeptoren. Eine Aktivierung dieser Rezeptoren führt ebenfalls zu einer Hemmung der Freisetzung entzündlicher Peptide, nicht aber zu einer Gefäßverengung zerebraler Blutgefäße. Der 5-HT_1F-Rezeptor ist somit möglicherweise ebenfalls an der Migränewirksamkeit der Triptane beteiligt.

Nebenwirkungen

Neben unspezifischen und möglicherweise auf die Grunderkrankung (Migräne) zurückzuführenden Nebenwirkungen wie z. B. Übelkeit, Erbrechen und Schwindel können insbesondere vorübergehende Blutdruckanstiege und seltener Angina-Pectoris-artige Symptome beobachtet werden. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden auf eine Stimulierung von 5-HT_1B/1D-Rezeptoren innerhalb des Herz-Kreislauf-Systems zurückgeführt. Sehr selten traten unter der Anwendung von Triptanen Herz-Rhythmus-Störungen, Durchblutungsstörungen und Störungen der Skelettmuskulatur auf.

Wechselwirkungen

Die ebenfalls in der Migränetherapie eingesetzten Mutterkornalkaloide, wie z.B. Ergotamin, sollten zur Vermeidung von Spasmen der Herzkranzgefäße nicht zeitgleich mit Triptanen eingenommen werden.

MAO-Hemmer können zu einem verlangsamten Abbau der Triptane führen. Einige Triptane, wie z.B. Rizatriptan, sind ihrerseits selbst Hemmstoffe des Arzneistoff verstoffwechselnden Cytochrom-P450-Enzymsystems.

Geschichte

Bereits seit dem 19. Jahrhundert ist bekannt, dass ein Migräneanfall an eine Erweiterung zerebraler und kranialer Blutgefäße gekoppelt ist. Klassische Arzneistoffe, wie z.B. Ergotamin, die zu einer Kontraktion dieser Blutgefäße führen, sind wirksame Migränetherapeutika. Die Geschichte der Entwicklung der Triptane begann mit der Beobachtung, dass Serotonin ebenfalls zu einer Konstriktion der pathologisch während eines Migräneanfalls dilatierten Blutgefäße führte. Serotonin war auf Grund seiner das gesamte Herz-Kreislauf-System und den Gastrointestinaltrakt betreffenden Nebenwirkungen jedoch weit davon entfernt, um als Migränetherapeutikum in Betracht zu kommen. Ziel der Arzneistoffentwicklung war es daher, ein Serotoninderivat zu finden, das selektiv zerebrale Blutgefäße kontrahiert, aber frei von systemischen Nebenwirkungen ist.

In den 1980er Jahren konnte mit 5-Carboxamidotryptamin ein Wirkstoff identifiziert werden, der selektiv 5-HT₁-Rezeptoren stimuliert. Da diese Substanz jedoch bereits in präklinischen Studien systemische Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen (Hypotension, Tachykardie) zeigte, wurde auf eine klinische Entwicklung dieser Substanz verzichtet. Wenig später konnte mit dem von GlaxoSmithKline entwickelten Sumatriptan (Codename GR43175) ein 5-HT_1B/1D-Rezeptoragonist gefunden werden, der selektiv zerebrale Blutgefäße kontrahiert. Sumatriptan erhielt am 28. Dezember 1992 durch die US-amerikanische FDA seine Zulassung zur Akuttherapie der Migräne.

Da Sumatriptan nur eine schlechte orale Bioverfügbarkeit besitzt und die Blut-Hirn-Schranke nur unzureichend penetriert, wurden zahlreiche sogenannte "Triptane der 2. Generation" mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften entwickelt. Bereits Ende der 1990er Jahre erfolgte dann die Markteinführung von Zolmitriptan, Naratriptan und Rizatriptan. Wenig später folgten Almotriptan, Eletriptan und Frovatriptan. Weitere Triptane, wie z.B. Donitriptan und Avitriptan, erreichten bisher keine Marktreife.

Literatur

Limmroth V. (2002). Wirkungsmechanismus der Triptane. Pharm. i. u. Zeit, 31,458-461, ISSN 0048-3664.

Externe Links

Sieben Triptane..., Ärzte Zeitung, 15.07.2003

Eletriptan und Frovatriptan zur Migränetherapie, Pharmazeutische Zeitung Ausgabe 48/2003

www.migraene-schule.de (Prof. Dr.med. Göbel) Triptane: Mittel der Wahl