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Sean O'Keefe (* 27. Januar 1956) war von Dezember 2001 bis Februar 2005 der zehnte Leiter der US-Weltraumbehörde NASA.
O'Keefe erlangte 1977 einen Abschluss als Bachelor of Arts an der Loyola University New Orleans und 1978 einen Abschluss als Master of Public Administration an der Syracuse University Maxwell School of Citizenship and Public Affairs.
O'Keefe war Professor für Business and Government Policy an der Syracuse University Maxwell School of Citizenship and Public Affairs. Außerdem war er Professor für Business Administration, Assistent des Senior Vice President for Research und Dekan an der Graduiertenschule der Pennsylvania State University.
Seit 1989 war O'Keefe Controller und Finanzchef des Verteidigungsministeriums. In der Regierung von Präsident George H. W. Bush war O'Keefe von 1992 bis 1993 Marineminister.
Am 21. Dezember 2001 wurde er von Präsident George W. Bush zum NASA-Chef ernannt. O'Keefe erwarb sich während seiner Amtszeit als Leiter der NASA den Ruf eines „Erbsenzählers“, da ihm mehr Interesse an der Verwaltung der Finanzen als an fachlichen Themen nachgesagt wurde. Ihm wurde die offene Aufklärung des Columbia-Unglücks sehr zugute gehalten.
Im Dezember 2004 kündigte er seinen Rücktritt vom Posten des NASA-Leiters an, um Kanzler der Louisiana State University zu werden. Am 13. April 2005 wurde sein von US-Präsident George W. Bush vorgeschlagener Nachfolger Michael Griffin vom Senat bestätigt und am 28. Juni formell von Vizepräsident Dick Cheney angelobt.
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