Prion

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Bei Prionen (von engl. proteinaceous infectious particle) handelt es sich um bestimmte Proteine, welche im menschlichen wie auch im tierischen Organismus natürlicherweise vorkommen. Einige Formen, welche nicht durch den Organismus selbst korrigiert werden können, sind jedoch schädlich für diesen. Sie sind zum Beispiel für Creutzfeldt-Jakob-Krankheit beim Menschen, BSE („Rinderwahnsinn“) beim Rind oder Scrapie bei Schafen verantwortlich. Das pathogene Prion gelangt entweder durch kontaminierte Nahrung (dieser Infektionsweg ist am wahrscheinlichsten; andere Infektionswege wie etwa die Schmierinfektion konnten aber noch nicht ausgeschlossen werden) in den Körper (z.B. bei BSE, Kuru) oder es entsteht durch die spontane Umfaltung körpereigener Prione (z.B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, familiäre Schlaflosigkeit). Grundsätzlich sind pathogene Prione von anderen Krankheitserregern wie Viren, Bakterien oder Pilzen zu unterscheiden, da sie kein eigenes Erbmaterial enthalten. Sie sind nicht nur von großem wissenschaftlichen Interesse, sondern hatten durch die „BSE-Krise“ und die neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auch starke Auswirkungen auf Gebiete wie Landwirtschaft, Verbraucherschutz, Medizin und Politik.

Neue Forschungsergebnisse um die amerikanische Forscherin Susan Lindquist zeigen, dass Prionen eine wichtige Rolle bei der Neurogenese (Entwicklung neuer Nervenzellen im Gehirn) spielen.

Die vereinfachte Prionhypothese und Besonderheiten der Prionkrankheiten

Eines der zahlreichen im menschlichen Körper vorkommenden Eiweiße heißt PrP^C (Prion Protein cellular = zelluläres Prion-Protein). Es findet sich vor allem im Nervensystem und Gehirn. Tiere besitzen dieses Eiweiß ebenfalls, auch wenn es sich zwischen den verschiedenen Arten jeweils geringfügig unterscheidet. Es kommt vor allem an der Zelloberfläche vor und schützt die Zellen vor zweiwertigen Kupfer-Ionen, H₂O₂ und freien Radikalen. Des Weiteren wird vermutet, dass es einer der ersten Sensoren in der zellulären Abwehr von reaktivem Sauerstoff und freien Radikalen ist, und Auswirkungen auf den enzymatischen Abbau von freien Radikalen hat (vergl. Reactive Oxygen Species-mediated ß-Cleavage of the Prion Protein in the Cellular Response to Oxidative Stress, Journal of Biological Chemestry Vol. 280, NO.43, pp 35914-35921). Gerät dieses normale Eiweiß PrP^C in Kontakt mit einem PrP^Sc genannten Eiweiß (Prion Protein Scrapie; pathogene Form des Prion-Proteins, das in der Form zuerst bei an Scrapie erkrankten Tieren gefunden wurde), nimmt PrP^C die Form von PrP^Sc an. Es entwickelt sich eine Kettenreaktion, in der immer mehr PrP^C in PrP^Sc umgewandelt wird. Große Mengen an PrP^Sc wirken jedoch zerstörerisch auf das Gehirn, es entstehen bestimmte Ablagerungen und Löcher, eine spongiforme Enzephalopathie, die stets tödlich endet. Die Initiation der Krankheit kann auf drei Weisen erfolgen, was unter allen Krankheiten einmalig ist:

1. sporadisch, d. h. zufällig bzw. ohne erkennbare Ursache: PrP^C faltet sich „zufällig“ in PrP^Sc um und löst dadurch die Kettenreaktion aus. Ein Beispiel ist die klassische Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (sCJD).

2. genetisch, d. h. durch einen Fehler im Erbmaterial: Das Gen PRNP, auf dem in Form von DNA die Information für die Herstellung von PrP^C hinterlegt ist, kann einen Fehler enthalten. Das dann fehlerhafte ist anfälliger für eine Umwandlung in PrP^Sc. Die fehlerhafte Information wird von Eltern auf die Kinder vererbt. Beispiele sind die familiäre Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (fCJD), das Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS) und die tödliche familiäre Schlaflosigkeit (FFI Fatal Familial Insomnia: Letale familiäre Insomnie).

3. durch Übertragung bzw. „Ansteckung“: Führt man sich von außen PrP^Sc zu, kann dies das eigene PrP^C wiederum in PrP^Sc umwandeln, allerdings nicht unter allen Umständen. Es kommt darauf an, welche Menge zugeführt wird, in welcher Weise und um welche Art von PrP^Sc es sich genau handelt. Eine Ansteckung im alltäglichen Kontakt mit Patienten ist nicht möglich. Gut möglich ist dagegen eine Übertragung, wenn stark PrP^Sc-haltiges Material, also z.B. Gehirn von kranken Tieren oder Menschen, ins Blut oder schlimmstenfalls direkt ins Gehirn gelangt. Dies ist zum Beispiel bei der iatrogenen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJD) der Fall. Im Rahmen von Operationen am Gehirn wurden versehentlich Gehirnteile von Erkrankten in das Gehirn von Gesunden gebracht. Ein anderes Beispiel ist Kuru, eine Krankheit auf Papua-Neuguinea; Angehörige des betroffenen Volksstamms führten sich dabei im Rahmen von kulturellen Riten das Gehirn von Verstorbenen und damit hohe Mengen an PrP^Sc zu. Das prominenteste Beispiel ist aber sicherlich die BSE („Rinderwahnsinn“). Rinderbestandteile mit PrP^Sc wurden zu Tiermehl verarbeitet und dieses verfüttert, wodurch sich immer mehr Kühe ansteckten. In geringerem Umfang könnten sich auch andere Tiere (Katzen, Zootiere) durch dieses Tiermehl infiziert haben. Schließlich erkrankten besonders in Großbritannien auch Menschen aufgrund des Verzehrs von BSE-Kühen an einer neuen Form der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, der „neuen Variante“ (nvCJD oder vCJD). Die Hypothese, dass BSE durch die Verfütterung von Tiermehl auf andere Tiere bzw. Menschen übertragen wird, wird von einigen angezweifelt.

Auch die familiären Formen von Prionkrankheiten lassen sich im Experiment übertragen, so kann beispielsweise das in einem Menschen aufgrund einer falschen Geninformation entstandene PrP^Sc, wenn man es Mäusen ins Gehirn spritzt, das dortige PrP^C wiederum in PrP^Sc umwandeln und eine Krankheit auslösen.

Prionen sind sehr widerstandfähig gegen übliche Desinfektions- bzw. Sterilisationsverfahren, was auch ein Grund für die iCJD-Fälle und die BSE-Krise ist. Heute gibt es auf die erschwerte Inaktivierung von Prionen abgestimmte strenge Vorschriften für die Sterilisierung von Material, das mit möglicherweise prionhaltigem Gewebe in Kontakt gekommen ist.

Die Prionhypothese gilt heute als relativ gesichert. Dass außer dem PrP^Sc noch ein weiterer Faktor eine Rolle spielt, kann jedoch noch nicht endgültig ausgeschlossen werden. Nachdem auch intensive Suche nach Viren, Viroiden oder Nukleinsäure überhaupt erfolglos blieb, gibt es kaum noch Wissenschaftler, die diesen Weg weiter verfolgen. In der Öffentlichkeit kursieren gelegentlich Außenseitermeinungen wie etwa die Organophosphattheorie, nach der BSE im Zusammenhang mit Insektengiften steht, wofür es jedoch keine wissenschaftlichen Hinweise gibt.

Geschichte der Prionforschung

Einzelne Prionkrankheiten wurden schon vor langer Zeit beschrieben (Scrapie, eine Prionkrankheit des Schafes 1752; CJD 1920), ohne dass man etwas über die Ursache dieser Krankheiten wusste oder sie in eine Gruppe einordnen konnte. Nachdem 1932 die Übertragbarkeit von Scrapie nachgewiesen und 1957 erstmals Kuru beschrieben worden war, wurde in den 60er Jahren die Ähnlichkeit dieser Krankheiten festgestellt und Kuru ebenfalls experimentell auf Affen übertragen. Obwohl es auch erste Anhaltspunkte für einen nukleinsäurefreien Erreger gab, ging man allgemein am ehesten von einem Slow Virus als Ursache aus.

Die 1982 von Stanley Prusiner veröffentlichte „Prionhypothese“ wurde zunächst in der Wissenschaft kritisch aufgenommen, da ein nukleinsäurefreies infektiöses Agens bis dahin nicht vorstellbar war. Im Nachhinein erwies sich diese Hypothese jedoch als bahnbrechend und 1997 wurde Prusiner für seine Arbeiten auf dem Gebiet der Prionforschung mit dem Nobelpreis geehrt. In den Jahren nach der Aufstellung dieser Hypothese konnten in zahlreichen Experimenten Hinweise für die Richtigkeit dieser Hypothese gewonnen werden, allerdings kein endgültiger Beweis. 1986 begann die BSE-Epidemie in Großbritannien, 1996 wurden die ersten Fälle von vCJD beschrieben. Politiker versuchten ihre Versäumnisse in Prävention und Verbraucherschutz unter anderem durch großzügige Ausgaben im Bereich der Prionforschung wettzumachen. Zahlreiche Arbeitsgruppen wurden neu eingerichtet, Zentren erbaut und Verbünde gegründet; die Zahl der Personen, die sich mit Prionen beschäftigten, nahm stark zu. Das im Zuge der BSE-Krise von der Politik investierte Geld führte zu Fortschritten in der Prionforschung, die anderweitig nicht in diesem Tempo hätten erreicht werden können.

Struktur des Prion-Proteins

Es handelt sich um ein beim Menschen aus 253 Aminosäuren (AS) bestehendes Glykoprotein, das im Prion-Protein-Gen (PRNP) codiert wird. Die AS-Homologie zu anderen Säugetieren beträgt 85% oder mehr, zwischen Rind und Mensch gibt es z. B. 13 AS-Unterschiede. Es sind jeweils eine oder mehrere Mutationen bekannt, die zu fCJD, GSS oder FFI führen. Am Codon 129 besteht ein Methionin/Valin-Polymorphismus, der für Krankheitsausbruch und –verlauf mitentscheidend ist. PrP^C enthält zum großen Anteil alpha-Helices, PrP^Sc mehr beta-Faltblattstrukturen, aber beide enthalten die gleiche Aminosäuren-Primärsequenz. Der genaue Vorgang der „Umfaltung“ von PrP^C in PrP^Sc ist noch unbekannt. Diese verändert die Eigenschaften des Prion-Proteins, das PrP^Sc ist schlechter wasserlöslich (weil die hydrophoben Ketten nicht, wie bei der alpha-Helix üblich, zur Innenseite der Protein-Tertiärstruktur zeigen), hitzestabil und durch Proteasen nur schwer verdaulich (Proteasen können ein Protein am besten im entfalteten Zustand „zerschneiden“, die Denaturierung im Körper ist jedoch durch die veränderte Sekundärstruktur schlechter möglich). PrP^C ist vor allem an Synapsen lokalisiert. Die Funktion ist weitgehend unbekannt. Prionprotein-Knockoutmäuse zeigen eine weitgehend normale Entwicklung. Es gibt jedoch Hinweise auf eine Rolle als kupferbindendes Protein an der Synapse.

Pathologie und Symptomatik von Prionkrankheiten

(siehe hierzu ausführlicher die einzelnen Krankheitsbilder wie CJD und BSE)

Alles in allem sind Prionkrankheiten vor allem durch motorische Störungen wie Ataxie und beim Menschen kognitiven Problemen bis zur Demenz gekennzeichnet. Nach einer Inkubationszeit von Jahren bis Jahrzehnten enden die Krankheiten stets tödlich. Im Gehirn finden sich bei der neuropathologischen Begutachtung unter dem Lichtmikroskop spongiöse Veränderungen, eine astrozytäre Gliose und unter Umständen bestimmte Ablagerungen wie Amyloid, Kuru-Plaques und floride Plaques.

Auswahl aktueller Forschungsgebiete

Funktion des PrP^C; genaue Struktur von PrP^C und PrP^Sc; Übertragungswege; Blut-(Schnell-)Tests; Therapieoptionen; Möglichkeiten zur Prävention, Risikoabschätzung und Überwachung

Weblinks

Der Biologe Roland Heynkes informiert über die TSE-Forschung
www.prionforschung.de Wissenschaftliche Informationen über Prionen und TSEs von der TSE-Koordinierungsstelle Niedersachsen
www.wissenschaft.de: Bluttest für Prionen Forscher entwickeln neuen Diagnoseverfahren für die Eiweißerreger (über einen Artikel in: Nature Medicine (Online-Vorabveröffentlichung vom 28. August, 2005)
www.wissenschaft.de: Prionen auf verschlungenen Pfaden BSE-Erreger könnten ursprünglich vom Menschen stammen (über einen Artikel in: The Lancet, Bd. 366, S. 856, 2005)
www.wissenschaft.de: Wie Prionen von Schaf zu Schaf reisen Studie zeigt, dass die infektiösen Eiweiße über den Urin übertragen werden können (über einen Artikel in: Science, Bd. 310, S. 324, 2005)
www.wissenschaft.de: Der lange Schlaf der Prionen - Inkubationszeit kann mehr als fünfzig Jahre betragen (über einen Artikel in: The Lancet, Bd. 367, S. 2068, 2006)

Literatur

Beat Hörnlimann, D. Riesner, H. Kretzschmar: Prionen und Prionenkrankheiten. de Gruyter, Berlin/New York 2001, ISBN 3-11-016361-6

Viren, Viroide und Prionen