Phenylketonurie

Phenylketonurie_Schema.jpg Phenylketonurie (PKU) ist eine der häufigsten Stoffwechselstörungen. Sie wird autosomal-rezessiv mit einer Inzidenz von 1:10.000 vererbt.

Pathophysiologie

Die Phenylketonurie ist eine Störung des Aminosäure-Metabolismus. Bei circa 98 % aller Fälle beruht die Phenylketonurie auf einer Mutation eines Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 12 (12q22 bis 12q24), welches die Phenylalaninhydroxylase (PAH, EC 1.14.16.1) codiert (sogenannte klassische bzw. milde Phenylketonurien). Dadurch kommt es zu einer mehr oder weniger schweren Verminderung der Aktivität dieses Enzyms, welches die Oxidation von Phenylalanin zu Tyrosin - beide als Aminosäuren Grundbausteine der Körpereiweiße - katalysiert.

In ungefähr 2 % aller Fälle liegen jedoch Störungen des Biopterin-Stoffwechsels vor (sogenannte atypische Phenylketonurien), die meist schwerwiegenderer Natur sind, da Biopterin (hier: BH₄) nicht nur notwendiger Cofaktor der Phenylalaninhydroxylase ist, sondern auch in der Biosynthese der Neurotransmitter Serotonin und Dopamin (letzteres ein Katecholamin, welches wiederum Ausgangssubstanz der Biosynthese von Adrenalin und Noradrenalin ist) eine zentrale Rolle spielt. Eine rechtzeitige differentialdiagnostische Abgrenzung dieser atypischen Phenylketonurien ist angezeigt, um die Versorgung mit diesen Neurotransmittern durch die diätische Gabe von Vorstufen und/oder BH₄ bei ggf. Phenylalanin-reduzierter Kost zu gewährleisten.

Die fehlende oder verminderte Aktivität der Phenylalaninhydroxylase führt zu einer Anhäufung des Phenylalanins im Körper. Nun handelt es sich bei dieser zwar um eine essenzielle Aminosäure, d. h. dass der Körper sie über die Nahrung zuführen muss, da er sie nicht selbst synthetisieren kann. Ein stetes Übermaß an vorhandenem Phenylalanin führt allerdings zu den unten beschriebenen schweren Schädigungen insbesondere im heranwachsenden Organismus. Da ein Teil des Phenylalanins jetzt über einen anderen Stoffwechselpfad zu Phenylessigsäure abgebaut wird, die mit dem Urin ausgeschieden wird, erinnert dieser im Geruch an Mäusekot.

Durch den fehlenden Stoffwechselpfad zum Tyrosin tritt ein relativer Mangel an dieser eigentlich nichtessentiellen Aminosäure auf, die nun wiederum über die Nahrung aufgenommen werden muss. Tyrosin wird benötigt für die Biosynthese des Neurotransmitters Dopamin, der Schilddrüsenhormone, aber auch für das für die Hautfärbung zuständige Melanin.

Symptome

Durch dieses Zuviel an Phenylalanin kommt es bei unbehandelten Kindern zu einer Beeinträchtigung der Hirnentwicklung schon im ersten Lebensmonat mit meist schweren kognitiven Störungen und epileptischen Anfällen, wobei sich die ersten neurologischen Auffälligkeiten im 4. Lebensmonat zeigen. Durch den Minderwuchs des Gehirns kommt es auch zu einer unüblichen Entwicklung des Schädels, einer Mikrozephalie. Die übrige körperliche Entwicklung muss dabei nicht gestört sein. Der Intelligenzquotient liegt selten über 60. Die beschriebenen Störungen können zu einer geistigen Behinderung führen.

Des Weiteren können ekzemähnliche Hautveränderungen und eine allgemeine Übererregbarkeit, eine Spastik der Muskulatur auftreten, die im Zusammenhang mit der Schädigung des Gehirns zu einem ataktischen Gangbild führen kann. Der Mangel an Melanin führt zu einer auffallend hellen Hautfarbe. Die Kinder sind deshalb auch häufig hellblond und haben aus dem selben Grund blaue oder auch rote Augen.

Diagnose

Die Diagnose wurde früher durch die genannten Symptome gestellt. Heute stellt die Suche auf das Vorliegen einer PKU das Paradebeispiel eines sinnvollen Screenings dar. Bei dem dabei zum Einsatz kommenden Guthrie-Test handelt es sich um eine einfache, nicht belastende, billige und schnelle Untersuchung, die bei einer schweren Erkrankung zu einer eindeutigen und rechtzeitigen Diagnose mit einer daraus folgenden klaren Behandlungsstrategie führt. Dieses Neugeborenenscreening wird in Österreich seit 1966 angewandt und führt jährlich zu 8 bis 10 Neudiagnosen und der entsprechenden Behandlung.

Therapie

Eine übliche kognitive Entwicklung kann gewährleistet werden, wenn man die Krankheit frühzeitig erkennt und behandelt. Die Aufnahme von Phenylalanin über die Nahrung muss streng kontrolliert und limitiert werden. Da diese Aminosäure Bestandteil aller Nahrungseiweiße ist, handelt es sich letztlich um Reduktion der Eiweißaufnahmen (ca. vegane Kost ohne Getreideerzeugnisse, Milchprodukte, Eiprodukte und sämtliche tierische Lebensmittel). Um den Mangel an essenziellen Aminosäuren, der dadurch entsteht, auszugleichen, müssen die Patienten zusätzlich eine spezielle Aminosäuremischung zu sich nehmen. Abgesehen von diesen diätetischen Einschränkungen ist die Lebenserwartung unbeeinträchtigt. Eine unbehandelte Phenylketonurie führt aufgrund starker Hirn- und Nervenschäden meist noch vor Erreichen der Volljährigkeit zum Tod.

Die Diät wird am besten über den Abschluss der kognitiven Reife hinaus lebenslang eingehalten, da es sonst zu Konzentrationsschwierigkeiten, Reaktionsverlangsamungen und einer Spastik der Muskulatur kommen kann, was das soziale Leben und den beruflichen Erfolg beeinträchtigen kann. Die Krankenkassen übernehmen die Kosten für die spezielle Ernährung nicht.

Frauen mit PKU und Kinderwunsch müssen auf eine besonders strenge Diät achten, um die Entwicklung des ungeborenen Kindes nicht zu gefährden. Auch muss während der Säuglingszeit auf ein Stillen der Kinder, die unter Phenylketonurie leiden, verzichtet werden und auf Ersatzprodukte (Formelnahrung) zurückgegriffen werden, da Phenylalanin auch in der Muttermilch vorhanden ist. Phenylketonurie der Mutter ist keine Kontraindikation zum Stillen gesunder Kinder.

Mittels Pränataldiagnostik kann schon während der eingetretenen Schwangerschaft via Amniozentese festgestellt werden, ob das ungeborene Kind den Stoffwechseldefekt in sich trägt. Da die Erkrankung rezessiv übertragen wird, könnte auch der an und für sich gesunde Vater Träger dieser Genmutation sein. In diesem Fall bestünde für das Kind bei Erkrankung der Mutter ein Risiko von 50 %, phänotypisch zu erkranken. Von der Mutter bekommt das Kind in jedem Fall das Merkmal, vom heterozygoten Vater in der Hälfte der Fälle.

Siehe auch

Weblinks