Pharmaforschung

Als Pharmaforschung wird die in Pharmaunternehmen betriebene gezielte Suche nach neuen Wirkstoffen und die Entwicklung neuer Medikamente bezeichnet.

In der modernen westlichen Welt ist es für Menschen selbstverständlich, dass es gegen jede größere oder kleinere Krankheit ein Arzneimittel gibt. Bevor ein neues, innovatives Arzneimittel (mit einem neuen Wirkstoff) auf den Markt kommt, kostet die Entwicklung gemäss Angaben der Pharmaindustrie im Schnitt rund 800 Millionen Dollar, wovon die Hälfte der Kosten auf die zweite Hälfte der Entwicklung, die klinischen Phasen, entfällt. Diese Kostenschätzungen sind allerdings sehr umstritten, u. a., weil sie auch Opportunitätskosten enthalten, die 50% der 800 Mio $ ausmachen und weil in diesem Betrag auch sämtliche Kosten für fehlgeschlagene Medikamentenentwicklungen enthalten sind. Zudem basieren die Zahlen auf einer Auswahl von amerikanischen Medikamenten und stammen von einem Professor und Direktor eines Instituts, das zum grossen Teil von der Pharmaindustrie finanziert wird.

Die Entwicklung dauert ca. 10 bis 12 Jahre. Die Entwicklung eines neuen Arzneimittels ist für die Firmen ein hohes wirtschaftliches Risiko, da nur eine von 5000-10.000 Substanzen, die nach dem Screening (siehe präklinische Forschung) getestet werden, auf den Markt kommt. Viele Pharmaunternehmen stellen nicht nur neue Arzneimittel her, sondern besitzen auch eigene Forschungsabteilungen.

Die präklinische Forschung

Am Anfang eines jeden neuen Arzneimittels steht die Suche nach einem geeigneten Wirkstoff, für eine noch nicht behandelbare Krankheit bzw. eine noch nicht ausreichend behandelbare Krankheit. Es scheint deswegen auf den ersten Blick unglaublich, dass immer noch neue Wirkstoffe gefunden werden, denn ein Wirkstoff muss viele Voraussetzungen erfüllen. Die wichtigsten sind, dass sich die Substanz im Körper nur mit Molekülen verbindet, die im Krankheitsverlauf eine wichtige Rolle spielen und den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen, andere Moleküle im Körper ganz oder so gut wie in Ruhe lässt (keine oder nur wenige Nebenwirkungen) und nicht in das menschliche Erbgut eingreift (Krebsgefahr), den Krankheitsort erreicht, bevor sie vom Körper ausgeschieden oder abgebaut wird und sich nicht mit Nahrungsbestandteilen bindet und dadurch zu riskanten Wechselwirkungen führt.

Die Wirkstoffe kann man in drei Gruppen einteilen: Naturstoffe, chemische Wirkstoffe und gentechnische Wirkstoffe. Im Gegensatz zu früher werden heute auch Computer bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe eingesetzt. So ist die Entwicklung eines neuen Wirkstoffes, nicht wie früher, reiner Zufall. Jeder Wirkstoff benötigt einen Angriffspunkt. In der Fachsprache wird dieser Angriffspunkt „Target“ genannt. Ein Target ist ein Molekül im Körper, an dem ein Arzneimittel ansetzen und den Krankheitsablauf beeinflussen kann. Muss vor der Wirkstoffsuche noch ein Target gesucht werden, so verlängert sich die Entwicklung eines Arzneimittels um weitere zwei Jahre. Heute helfen bei der Targetsuche auch die Erkenntnisse über das menschliche Erbgut. Zu den wichtigsten Targets bzw. zu den Targets der meisten Arzneimittel gehören u.a. Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle und Transporter. Wenn ein Target gefunden worden ist, kommt das Screening. Bei diesem werden bis zu zwei Millionen Substanzen, die als neuer Wirkstoff in Frage kommen, einzeln mit Targetmolekülen zusammengebracht. Da dies von Hand nicht möglich wäre, gibt es Roboter, die pro Tag bis zu 200.000 Substanzen testen können. Reagiert eine Substanz positiv auf ein Target, so färbt sie sich. Diese Testart ist das sogenannte Hochdurchsatz-Screening. Die Substanzen, die auf das Targetmolekül eine, wenn auch nur schwache, Wirkung zeigen, werden „Hits“ genannt und weiter untersucht. Die Hits kommen nach dem Screening erst in die chemische Optimierung und danach werden an ihnen biochemische Tests durchgeführt. In der chemischen Optimierung werden die Hits von Chemikern abgewandelt, mit dem Ziel, Substanzen, die wirksamer und besser die Anforderung an den neuen Wirkstoff erfüllen, zu entwickeln. Bei der Auswahl von aussichtsreichen Substanzveränderung helfen Computerprogramme.

Nach dieser Auswahl müssen diese Substanzen biochemische Tests durchlaufen, wo sie vor allem auf ihre Wirksamkeit geprüft werden. Nach diesen Tests wird entschieden, ob die Substanzen noch einmal optimiert werden. So gibt es ein stetiges Hin und Her zwischen chemischer Optimierung und biochemischen Tests. Nachdem dann eine oder mehrere Substanzen feststehen, müssen diese auch noch auf ihre Wirksamkeit und ihre Unbedenklichkeit hinsichtlich Giftigkeit (durch Toxikologen) und andere schädliche Nebenwirkungen untersucht werden. Diese Tests werden an Zellkulturen, aber auch an Tieren, einem Nager und einem Nicht-Nager (meistens eine Ratte und ein Affe), durchgeführt. Am Ende dieser Testreihe kommt dann in den meisten Fällen nur eine Substanz als Wirkstoffkandidat in Frage, welche dann in der klinischen Forschung weiter getestet wird.

Die klinische Forschung

präklinisch

Nach der präklinischen Forschung geht der Wirkstoff in die klinischen Forschung, welche in vier Phasen gegliedert ist. Doch bevor die klinische Forschung (bzw. klinische Studien) beginnen, muss erst das Votum einer unabhängigen Ethikkommission eingeholt werden. Diese Ethikkommission besteht aus Medizinern, Theologen, Juristen und Laien. Die Kommission wägt ab, ob die Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht durchführbar ist und sie analysiert dazu die Daten aus der vorklinischen Phase. Nach der Zustimmung der Kommission kann die Studie beginnen.

Phase I

Dafür benötigt man in Phase eins im allgemeinen 60 bis 80 Probanden (gesunde Freiwillige). Nun wird in bis zu 30 aufeinanderfolgenden Studien untersucht, ob sich der Wirkstoff im menschlichen Organismus genau so verhält wie im tierischen, vor allem bei der Aufnahme, Verteilung, Umwandlung, Ausscheidung und der Verträglichkeit. Zusätzlich wird beobachtet, wie sich die Sicherheitsparameter verändern. Dazu gehören unter anderem der Blutdruck, die Herz- und Atemfrequenz und die Körpertemperatur. Dazu wird langsam die Dosis des Wirkstoffes erhöht, um zu sehen, wann und wie stark eine Reaktion auftritt. Außerdem werden alle Ereignisse während der Studie festgehalten und auf einen Zusammenhang mit dem Wirkstoff untersucht. Dazu gehören vor allem Krankheitssymptome, aber auch Unfälle wie z.B. ein Armbruch, auch wenn bei diesem kein Zusammenhang mit dem Wirkstoff zu erkennen ist. Auch wenn zu den Ereignissen vor allem Krankheitssymptome gehören, ist der Begriff „Ereignis“ nicht mit dem Begriff „Nebenwirkung“ gleichzusetzen. Von einer Nebenwirkung wird erst geredet, wenn der Zusammenhang oder ein begründeter Verdacht auf einen Zusammenhang mit dem Wirkstoff besteht.

Phase II

Nach Phase eins kommen die Galeniker ins Spiel, welche eine Darreichungsform für den Wirkstoff auf Basis der Untersuchungsergebnisse von Phase eins entwickeln. Meistens handelt es sich bei den Darreichungsformen um Kapseln oder Tabletten. Je nach Krankheit unterscheiden sich diese aber auch, denn jede Krankheit hat ihre eigenen Eigenschaften. So gibt es als weitere Darreichungsformen zum Beispiel auch Zäpfchen, Cremes, Wirkstoffpflaster, Injektionslösungen und inhalierbare Aerosole.

Die Darreichungsform ist insofern wichtig, als dass sie die wichtige Rolle des Wirkstoffkuriers übernimmt, welcher dafür verantwortlich ist, dass der Wirkstoff schnell und zuverlässig am Wirkungsort ist. Allerdings ist die Darreichungsform genauso dafür verantwortlich, wie lange ein Wirkstoff wirkt und welche Nebenwirkungen dabei auftreten. So genannte „galenische Innovationen“ spielen aber auch bei bekannten Arzneimittel eine große Rolle, da eine veränderte Darreichungsform z.B. dafür sorgen kann, dass der Wirkstoff genauer eingesetzt werden kann oder in einer ganz anderen Darreichungsform, wie z.B. ein Arzneimittel für Neurodermitis, das ursprünglich nur in Kapseln und als Infusionslösung vorhanden war, das aber dank einer galenischen Innovation jetzt als Creme hergestellt wird. Nachdem die Galeniker ihre Arbeit getan haben, geht es nach einer Nutzen-Risiko Abwägung in die zweite Phase der klinischen Untersuchungen. In der zweiten Phase wird dann zum ersten mal das Arzneimittel mit dem Wirkstoff eingesetzt. In dieser Phase wird das Arzneimittel bei Patienten eingesetzt. Dabei handelt es sich meist um 100 bis 500 Patienten: Im Vordergrund stehen in der Phase II typischerweise die Prüfung der Verträglichkeit am Patienten bei Behandlungsdauern bis zu einem Jahr, sowie die Etablierung der Dosis oder Dosen für die weitere Entwicklung in Phase III.

Phase III

Nach Abschluss dieser Phase wird eine erneute Nutzen-Risiko Abwägung vorgenommen. Phase III enthält die Studien, welche die für die Zulassung entscheidende Information zur Wirkungsweise ermitteln. Von Ausnahmen abgesehen, in welchen eine Vergleichsgruppe aus ethischen Gründen nicht möglich ist und in denen offene Studien durchgeführt werden (beispielsweise Glivec), handelt es sich hierbei um randomisierte Doppelblindstudien. Als Vergleichspräparate werden, je nach Verfügbarkeit für die entsprechende Indikation, entweder schon zugelasse, aktive Wirkstoffe oder aber Placebos eingesetzt. Während gegenüber Placebo in jedem Falle Überlegenheit zu demonstrieren ist, kann gegenüber anderen Medikamenten der Nachweis einer vergleichbaren Wirkung hinreichend sein. Üblicherweise sind, wenigstens für die erstmalige Zulassung eines neuen Wirkstoffes, mindestens zwei voneinander unabhängige kontrollierte klinische Studien, die jede für sich einen statistischen Nachweis der Wirkung erbringen, notwendig. Durchgängig werden auch in Phase III an allen Patienten Daten zur Arzneimittelsicherheit erhoben. Zudem kann es in Phase III noch weitere, die zu einer genaueren Profilierung der Wirkungsweise oder der Langzeitbeobachtung dienen.

Einreichung der Zulassung

Nach Beendigung der ersten drei Phasen wird ein Zulassungsdossier geschrieben, in dem alle Ergebnisse der drei Phasen zusammengefasst werden. Dieser Bericht dient der dafür zuständigen Behörde später als Grundlage zu Entscheidung, ob das Arzneimittel zugelassen wird.

Phase IV schließlich beschreibt die Gesamtheit der nach Markteinführung durchgeführten klinischen Studien. Diese kann aufwändige Studien an großen Patientenpopulationen zur Erfassung möglicher seltener, aber relevanter Nebenwirkungen umfassen, aber auch kleinere Studien vorrangig zu Publikationszwecken in Fachzeitschriften. Für die Erweiterung der Zulassung eines Medikaments auf zusätzliche Indikationen oder auch für andere Darreichungsformen des gleichen Wirkstoffes sind hingegen neue Studien mindestens der Phase III (evtl. auch Phase I und II) durchzuführen.

Tierversuche

Trotz der Weiterentwicklung der Tests für einen Wirkstoff müssen und werden nach wie vor Tierversuche durchgeführt. Bei der Entwicklung eines neuen Arzneimittels sind Tierversuche vorgeschrieben. Wichtig sind Tierversuche vor allem deswegen, da man, bevor der Wirkstoff in der ersten klinischen Phase an Probanden und dann später an Patienten getestet wird, möglichst genau sagen können muss, wie der Wirkstoff in einem Gesamtorganismus wirkt. Aufgrund dessen ist eine oft gestellte Frage, wie aussagekräftig Tierversuche sind und in wie weit sie auf den Menschen übertragbar sind. Logischerweise sind Tierversuche nicht zu 100 % auf den Menschen übertragbar.

Einige Wirkstoffe zeigen bei unterschiedlichen Tieren unterschiedliche Wirkungen bzw. Nebenwirkungen. Allerdings hat es sich gezeigt, dass praktisch alle erwünschten Wirkungen und 70 % der Nebenwirkungen eines Wirkstoffes beim Menschen durch Tierversuche vorherzusagen sind. Dadurch kann man bei einem Wirkstoff schon vor der Anwendung beim Menschen eine relativ sichere Nutzen-Risiko Abschätzung vornehmen. Wie ähnlich sich Mensch und Tier sind, und in wie weit man aufgrund dessen die Tierversuche auf den Menschen beziehen kann, zeigt sich auch am Erbmaterial. So finden sich nur für 1 % der menschlichen Gene keine entsprechenden Gene bei der Maus und umgekehrt. Selbst bei Fischen findet sich für nur 25 % der menschlichen Gene keine entsprechenden beim Fisch. Noch einen Hinweis darauf, wie ähnlich sich Mensch und Tier sind, bekommt man dadurch, dass viele tierärztlichen Arzneimittel auf der Basis von Wirkstoffen aus der Pharmaforschung für den Menschen entstehen. Damit Tierversuche so aussagekräftig wie möglich sind, spielt auch die Haltung der Tiere eine wichtige Rolle (siehe „Gesetze und Vorschriften zur Tierhaltung“).

Von den durchgeführten Tierversuchen sind 86 % vorgeschrieben, die restlichen 14 % sind Versuche, in denen neue Therapieansätze erforscht werden oder grundlegende medizinische Zusammenhänge. Zu den vorgeschriebenen Tierversuchen gehören solche, die Teil der Qualitätsprüfung, der Wirksamkeit und der Unbedenklichkeit des Wirkstoffes sind. Die Arzneimittelprüfrechtlinien fordern deswegen neben analytischen und klinischen Versuchen auch pharmakologisch-toxikologische Versuche. Bei den pharmakologisch-toxikologischen Versuchen untersuchen Forscher welche Wirkung ein Wirkstoff hat und ab welcher Dosis dieser giftig wird. Neben den vorgeschriebenen Tierversuchen gibt es auch solch in denen neue Therapieansätze erforscht werden oder grundlegende medizinische Zusammenhänge.

Alternativen zu Tierversuchen

Die beste Lösung, um Tierversuche zu verringern, sind Computersimulationen. Diese helfen vor allem dadurch, das sie die genau Zahl der benötigten Tiere berechnen, d.h. die geringste Anzahl, ohne dass die Zuverlässigkeit vermindert wird. Allerdings setzen diese Simulationen voraus, dass die Tiere unter optimalen Bedingungen gehalten werden und einen ausgezeichneten Gesundheitszustand aufweisen. So wurden früher 20 Tiere für eine Impfstoffdosis eingesetzt, um den statistischen Standard zu erfüllen. Dank der Computersimulation benötigt man heute nur noch 12 Tiere. Im Jahre 2002 wurde diese Art der Computersimulationen in ganz Europa zugelassen, allerdings vorerst nur für die Impfstoffkontrollen. Allerdings werden dadurch alleine in Deutschland jährlich 5000 Tiere weniger benötigt. Als beste und einzige Alternative gelten Computerprogramme, die fast die kompletten Wirkstofftests simulieren und ersetzen können. Leider ist dies aber nicht in absehbarer Zeit möglich.

Gesetze und Vorschriften für Tierversuche

Damit Tierversuche aussagekräftig sind, spielt auch die Haltung der Tiere eine wichtige Rolle. Dazu hat die Europäische Gemeinschaft im Jahre 1986 die „Richtlinien zu Annäherung der Rechts und Verwaltungsvorschriften der Mitgliederstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere“ verabschiedet. Diese wurde von allen Mitgliederstaaten in das nationale Recht aufgenommen. In diesen Richtlinien ist festgelegt, dass die Forschungseinrichtung alle Tiere möglichst artgerecht halten, womit eine angemessene Unterbringung und Umgebung, genug Freiheit und Bewegung sowie Futter und Pflege gemeint sind. Diese Richtlinien werden z.Z. überarbeitet und somit dem neusten Stand angepasst. Außerdem gibt es auf europäischer Ebene noch eine Konvention, welche ebenfalls 1986 verabschiedet wurden und in denen die Haltungsbedingungen für die verschiedenen Tiere vorgeschrieben ist. Die aktuelle Novellierung dieser Konvention schreibt vor, das zu der artgerechten Haltung auch eine sozial, sensorisch und psychologisch anregend Umgebung gehört. Bei Ratten hieße das, das man ihnen eine Toilettenbereich im Käfig einrichtet etc. Neben diesen Regelungen von der Europäischen Union gibt es auch noch die gesetzlichen Regelungen. Im Jahre 1972 wurde das 1933 verabschiedete Reichstierschutzgesetz durch ein zeitgemäßes Tierschutzgesetz abgelöst. Darin wurde u.a. festgelegt, dass alle Tierversuche vor Beginn bei der zuständigen Behörde angezeigt werden müssen. Außerdem wird darin vom Gesetzgeber verlangt, Tierversuche auf das unerlässliche Maß zu beschränken. 1986 gab es eine Novellierung des Gesetzes unter der Berücksichtigung des wissenschaftlich technischen Fortschritts. Im Jahre 1993 wurde das Gesetz dann den veterinärrechtlichen Vorschriften der EU angepasst und 1998 erfolgt eine weitere Novellierung für den Bereich der Pharmaforschung- und produktion, in der festgelegt wurde, dass Personen, die dort mit Tierversuchen zu tun haben, ihre Sachkunde nachweisen müssen. Außerdem wurde die Bearbeitungsdauer von Genehmigungsverfahren auf drei Monate und im Falle von Finalversuchen auf zwei Monate beschränkt. Im Rahmen dieser Novellierung wurde auch ein grundsätzliches Verbot für Tierversuche bei der Entwicklung von Kosmetika ausgesprochen.

(Anmerkung zu diesem Kapitel: Ich habe mich bei dem Kapitel über Tierversuch nur auf Material bezogen, welches ich vom „Verband Forschender Arzneimittelhersteller“ habe. Somit habe ich dieses Thema nur aus der Sicht derer betrachtet, die für Tierversuche sind. Das Kapitel gibt somit auch nicht meine eigene Meinung wider. Für mehr Informationen über Tierversuche aus der Sicht der Gegner, sind folgende Internetseiten interessant: datenbank-tierversuche.de sowie aerzte-gegen-tierversuche.de

Die Zulassung von Arzneimitteln

Die Zulassungsverfahren (Arzneimittelzulassungall., Arzneimittelzulassung (EU)) für ein Arzneimittel sind vom Gesetz her streng geregelt, und zwar durch das Arzneimittelgesetz. Das erste Arzneimittelgesetz trat 1961 in Kraft, es sah allerdings nur die Registrierung eines neuen Arzneimittels vor, so wie es damals üblich war. Das zweite Arzneimittelgesetz, eine Novellierung des ersten, verlangte dann eine wissenschaftliche Prüfung von Wirksamkeit, Qualität und Unbedenklichkeit (Diese Novellierung war die Konsequenz aus der Contergan-Katastrophe ). Bis heute gab es allerdings 12 AMG-Änderungsgesetze (Arzneimittel-Änderungsgesetze), das letzte trat dieses Jahr in Kraft. Zuständig für die Zulassung für Arzneimittel ist in Deutschland das „Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte“ ( BfArM) und das „Paul-Ehrlich-Institut“ (PEI), allerdings nicht für gentechnische hergestellte Arzneimittel. Für gentechnisch hergestellte Arzneimittel ist die „Europäische Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln“ zuständig. Der Antrag eines Herstellers für die Zulassung eines neuen Arzneimittels muss Angaben über die Zusammensetzung des Arzneimittels nach Art und Menge der Bestandteile enthalten, Informationen über die Herstellung der Ausgangstoffe, der Halbfertigware und des Fertigungszeugnisses und über die Maßnahmen der Qualitätssicherung, sowie Versuchsergebnisse zur Haltbarkeit. Außerdem muss der Hersteller die Verträglichkeit und Unbedenklichkeit seines Arzneimittels anhand von Tierversuchen nachweisen und die Ergebnisse der Prüfungen am Menschen im Rahmen der klinischen Entwicklung vorlegen. Die Dauer des Zulassungsverfahrens ist bei jedem Arzneimittel unterschiedlich.

Für die Staaten der Europäischen Union sind mittlerweile einheitliche Verfahrensregeln für die Zulassung in Kraft. Hierbei hat der Applikant die Auswahl zwischen der zentralen oder der dezentralen Zulassungsprozedur. Bei der zentralen Zulassungsprozedur wird das Dossier direkt bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA mit Sitz in London eingereicht, welches nach Konsultation der Mitgliedsstaaten im Erfolgsfalle zu einer Zulassung durch die Europäische Kommission führt. Beim dezentralen Verfahren wird der Zulassungsantrag in einem einzelnen Referenzstaat eingereicht. Bei erfolgter Zulassung in diesem Staat sind die Arzneimittelbehörden der übrigen Staaten verpflichtet, eine Marktzulassung innerhalb von 90 Tagen zu erteilen, sofern nicht schwerwiegende Gründe entgegenstehen.

Auf globaler Ebene haben die wichtigsten Arzneimittelbehörden - die US-amerikanische FDA, die EMEA sowie das japanische MLHW - im Rahmen der International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) gemeinsam mit der forschenden Industrie einheitliche Richtlinien für Zulassungskriterien erarbeitet. Diese ermöglicht die Übermittlung weitgehend identischer Zulassungsanträge für die führenden Märkte.

ICH-Guidelines dienen für Qualität (Q1-Q6), Wirksamkeit (E1-E9), Sicherheit (S1-S6) sowie multidisziplinäre Fragen (M1-M3). Harmonisiert in den drei Regionen – EU, USA, Japan.

EMEA-Guidelines entsprechen teilweise den ICH-Guidelines, aber auch spezielle Regelungen nur für die EU.

FDA-Guidelines haben umfangreiche, detaillierte Struktur, setzen teilweise Standards, ICH-Guidelines übernommen, aber auch spezielle Regelungen nur für die FDA (eventuell EU).

Nationale Guidelines sind noch vorhanden, spielen bei speziellen Zulassungsverfahren eine Rolle. Beispiel: Genehmigung einer Produktion.

Literatur

Marcia Angell: Der Pharma-Bluff - Wie innovativ die Pillenindustrie wirklich ist. Verlag KomPart, Bonn/Bad Homburg 2005, ISBN 3980662195
Merrill Goozner: The $800 million pill. University of California Press, Berkeley 2004, 297 S., ISBN 0-520-23945-8