Paracetamol

N-acetyl-para-aminophenol.png des Paracetamols]]Acetaminophen.png des Paracetamols]] Paracetamol (PCM) (in Nordamerika und Südamerika bekannt als Acetaminophen) ist ein schmerzstillender und fiebersenkender Arzneistoff. Er ist wirksamer Bestandteil vieler Schmerz- und Erkältungsmedikamente, die in verschiedenen Darreichungsformen verfügbar sind. Er wird sowohl als Monopräparat als auch in Kombipräparaten verabreicht. Seit ihrer Einführung zählen Arzneimittel mit dem Wirkstoff Paracetamol weltweit zu den bekanntesten und meistverwendeten Schmerzmitteln neben jenen, die Acetylsalicylsäure (Aspirin) oder Ibuprofen enthalten.

Indikationen sind vor allem leichte bis mittelstarke Schmerzen, etwa Kopfschmerzen, Migräne oder Zahnschmerzen und Fieber. Auch bei Sonnenbrand und arthrosebedingten Gelenkschmerzen ist Paracetamol wirksam.

Die beiden gebräuchlichen Namen leiten sich von der korrekten chemischen Bezeichnung des Stoffes N-Acetyl-para-aminophenol ab: para-N-Acetyl-aminophenol bzw N-Acetyl-para-aminophenol.

Als Monopräparat in geringer Dosierung gilt Paracetamol als weitgehend unschädlich und kann unter medizinischer Überwachung sogar langfristig angewendet werden. In Kombination mit anderen Arzneistoffen oder Alkohol ergeben sich aber Wechselwirkungen, die besonders an Leber und Nieren langfristig Organschäden verursachen können (toxische Fettleber, Schmerzmittelnephropathie). Wegen der geringen therapeutischen Breite des Wirkstoffes und der einfachen Verfügbarkeit treten auch häufig versehentliche oder beabsichtigte akute Vergiftungen auf.

Handelsmarken und Darreichungsformen

Paracetamol gehört in die Gruppe der Nichtopioid-Analgetika und ist als Schmerzmittel (Analgetikum) und Fiebersenker (Antipyretikum) in deutschsprachigen Ländern von mehreren Herstellern unter verschiedenen Markennamen erhältlich, zum Beispiel ben-u-ron^®, Captin^®, Fensum^®, Mexalen^®, Paedialgon^®, Paracetamol-Hexal, Perfalgan^®. In Amerika ist es vor allem als Tylenol^® (McNeil-PPC, Inc.), Anacin-3^® und Datril^® bekannt, in Asien, Australien, der Schweiz und in Großbritannien als Panadol^®, in Griechenland Depon^®, in der Türkei Minoset^®und in Slowenien als Lekadol^®.

Kombinationspräparate

Das bekannteste Kombipräparat in Deutschland, welches Paracetamol enthält, ist, in Verbindung mit Acetylsalicylsäure, das Präparat Thomapyrin^®; andere sind etwa Spalt^®, Neuralgin^®, Grippostad^®, Influbene oder Dolomo^®. Paracetamol gilt zwar als nichtopiodes Analgetikum, wird aber auch mit dem Opioid Codein kombiniert eingesetzt, z.B. in den Mitteln Gelonida^® oder Lonarid^®.

Anwendungsformen / Dosierung

Arzneimittel mit dem Wirkstoff Paracetamol sind in entsprechender Aufbereitungsform in Deutschland zur oralen, rektalen und intravenösen Anwendung zugelassen. Erwachsenen wird es bevorzugt als Tablette oder Kapsel verabreicht, Kindern als Zäpfchen bzw. Rektiole oder Sirup; außerdem wird es zum Beispiel nach Operationen als Infusion gegeben. In Deutschland ist der normale Wirkstoffgehalt einer Tablette für Erwachsene 500 Milligramm. International sind auch Tabletten à 1000 Milligramm verfügbar. Für Kinder gibt es Sirup mit 20 Milligramm pro Milliliter Wirkstoffgehalt sowie Zäpfchen à 125, 250 oder 500 Milligramm, da die Dosis vom Körpergewicht bzw. Alter abhängt. Intravenös werden bis zu 1000 Milligramm verabreicht. Die übliche Dosierung für Erwachsene ist 1000 Milligramm als Einzeldosis. Alle vier bis sechs Stunden kann die Gabe wiederholt werden, solange eine Gesamtdosis von 4000 Milligramm innerhalb von 24 Stunden nicht überschritten wird.

Oralpräparate und Zäpfchen sind in Deutschland rezeptfrei erhältlich und apothekenpflichtig. Verschreibungspflichtig sind hingegen die codeinhaltigen Kombinationen.

Unterschied zu anderen Schmerzmitteln

Anders als andere bekannte Schmerzmittel wie Acetylsalicylsäure (vor allem als Aspirin^® bekannt) und deren Derivate besitzt Paracetamol weniger entzündungshemmende (antiphlogistische) Wirkungen und hat weniger Nebenwirkungen. Es eignet sich auch für schwangere, magenempfindliche und gerinnungsgestörte Patienten.

Ein Einfluss auf den Gemütszustand, wie er etwa bei Opiaten und Opioiden vorkommt, ist bei Paracetamol nicht bekannt. Das Abhängigkeitspotenzial ist gering.

Pharmakokinetik

Paracetamol wird bei oraler Aufnahme vorwiegend im Dünndarm resorbiert. Der Abbau erfolgt vor allem in der Leber, wo der größte Teil des Stoffes durch Verbindung mit Sulfaten oder Glucuronid inaktiviert und dann über die Nieren ausgeschieden wird. Ein kleiner Teil wird über das Cytochrom P450-Enzym-System abgebaut.

Wirkungsweise

Die Wirkungsweise von Paracetamol ist bis heute nicht vollständig geklärt. Bekannt ist jedoch, dass mehrere Mechanismen zusammenspielen, und dass der analgetische Effekt hauptsächlich im Gehirn und Rückenmark zustandekommt:

Die Hauptwirkung scheint in einer Hemmung der Cyclooxygenase-2 (COX-2) im Rückenmark zu liegen. Dieses Enzym ist über die Bildung von Prostaglandinen maßgeblich an der Schmerzweiterleitung ins Gehirn beteiligt. Andere Wirkungen betreffen die Serotonin-Rezeptoren (Typ 5-HT₃) im Rückenmark (über diesen Rezeptortyp kann das Gehirn die Weiterleitung von Schmerz hemmen), die Glutamat-NMDA-Rezeptoren im Gehirn (viele schmerzverarbeitende Gehirnzellen besitzen diesen Rezeptortyp) und die Wirkung von NO im Gehirn.

Während andere Medikamente das aktive Zentrum von COX direkt blockieren, wirkt Paracetamol indirekt. Diese indirekte Blockierung passiert im Gehirn, aber nicht in Immunzellen, die hohe Konzentrationen von Peroxiden haben. Dies ist der Grund, warum Paracetamol – im Gegensatz etwa zu Acetylsalicylsäure – keine entzündungshemmende Wirkung besitzt.

Risiken und Nebenwirkungen

Paracetamol ist dafür bekannt, dass bei richtiger Anwendung nur sehr selten unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Vereinzelt löst es Überempfindlichkeitsreaktionen, etwa Übelkeit, Hautrötung und -ausschlag, Schweißausbruch und Blutdruckabfall aus. Extrem selten kommt es zu Störungen der Blutbildung (allergische Thrombozytopenie oder Leukopenie) oder zu einer Verkrampfung der Bronchialmuskulatur (Analgetika-Asthma).

Bei häufiger Anwendung in hoher Dosierung und/oder über einen langen Zeitraum bzw. bei einer Überdosierung kann die Leber nachhaltig geschädigt werden. Wie bei allen Medikamenten muss daher eine fortdauernde Anwendung gut begründet sein und sollte medizinisch überwacht werden.

Bei akuter Überdosierung (LDLo oral Mensch 143 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht) kann Paracetamol tödlich wirken, indem es die Leber irreparabel schädigt. Die akut toxische Wirkung beim Abbau lässt sich auf einen in kleinen Mengen entstehenden Metaboliten zurückführen, das reaktive N-Acetyl-p-benzochinonimin („NAPQI“). Dieses wird normalerweise durch Glutathion sofort entgiftet. Bei einer Überdosierung versagt der Abbaumetabolismus, da kein Glutathion mehr zur Verfügung steht. Das Chinonimin reagiert daraufhin unkontrolliert mit anderen Verbindungen der Zellen, was zu einer irreversiblen Schädigung und damit zum Untergang der Leberzellen und im Ganzen zum Leberversagen führt. Dieses kann tödlich sein, wenn es nicht rechtzeitig behandelt wird.

Ein geeignetes Gegenmittel bei einer Paracetamolvergiftung ist – als Thiolgruppen-Donator und Ersatz für Glutathion – N-Acetylcystein (Handelsname Fluimucil^®). Für optimale Wirksamkeit sollte es innerhalb von zehn Stunden nach der Überdosis verabreicht werden, aber auch später kann es den Verlauf noch günstig beeinflussen.

Paracetamol-Intoxikationen werden häufig in suizidaler Absicht herbeigeführt. „Klassische“ Suizidalmedikamente wie Bromcarbamide und Barbiturate sind heute als Schlaf- oder Beruhigungsmittel kaum noch gebräuchlich. Stattdessen werden üblicherweise Benzodiazepine verschrieben. Diese sind akut kaum toxisch, daher wird verstärkt zu freiverkäuflichen Mitteln wie Paracetamol gegriffen. Problematisch ist hierbei, dass sich die lebensbedrohlichen Vergiftungserscheinungen erst nach einer erheblichen, oft symptomfreien Latenzzeit von zwölf bis 24 Stunden einstellen. Findet eine Therapie erst dann statt, kann die Leberschädigung schon weit fortgeschritten und irreversibel sein. Die Zahl der Personen, die eine Lebertransplantation benötigen, ist aus diesem Grund gerade bei jungen Menschen stark gestiegen. In den Vereinigten Staaten ist Paracetamol-Überdosierung die häufigste Ursache für akutes Leberversagen.

Wer Alkohol zu sich genommen hat, sollte Paracetamol nicht anwenden, da die beiden Substanzen sich gegenseitig in ihren toxischen Wirkungen verstärken können. Entsprechende Wechselwirkungen gibt es mit praktisch allen Substanzen, die in der Leber abgebaut werden.

Bei Einschränkungen der Leberfunktion (beispielsweise durch Morbus Meulengracht) ist Paracetamol relativ kontraindiziert.

Chemischer Aufbau

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Strukturformel des Paracetamol

Paracetamol, Summenformel C₈H₉NO₂, ist eine aromatische Verbindung und als Abkömmling des 4-Aminophenols gleichzeitig ein Derivat des Phenols und des Anilins. Es lässt sich ebenfalls als ein Amid der Essigsäure, also ein Acetamid-Derivat, auffassen. Es unterscheidet sich vom Acetanilid lediglich durch seine phenolische OH-Gruppe.

Stoffeigenschaften

Paracetamol ist ein weißer, kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 170 °C. Es ist in Alkoholen gut löslich, in kaltem Wasser dagegen nur mäßig (14 g/L bei 20 °C), wohl aber in kochendem Wasser. Es hat eine Dichte von 1,293 g/cm³. Seine Molmasse beträgt 151,165 g/mol. Paracetamol reagiert als Phenol schwach sauer. Es hat einen leicht bitteren Geschmack.

Synthese

Paracetamol kann durch Acetylierung von p-Aminophenol mit Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Parasynthese.png

Historisches

Vor der Entwicklung des Paracetamol war als einziges Schmerzmittel die Rinde des Chinabaumes bekannt, aus der auch das Anti-Malaria-Mittel Chinin gewonnen wird. Als die Beschaffung dieser Rinde aufgrund der abnehmenden Anzahl der Bäume und der zunehmenden Nachfrage schwieriger wurde, entstanden in den 1880er Jahren zwei Alternativen, das Acetanilid (1886) sowie das Phenacetin (1887). Paracetamol selbst wurde erstmals 1873 (nach anderen Quellen 1878) von Harmon Northrop Morse hergestellt, als er p-Nitrophenol mit Zinn in Eisessig (Essigsäure) reduzierte. Vignolo führte eine gezieltere Synthese durch, die von p-Aminophenol ausging, das er mit Essigsäure umsetzte. Friedlander verbesserte das Verfahren durch die Verwendung von Essigsäureanhydrid als Acetylierungsmittel.

1893 wurde Paracetamol erstmals im Urin eines Menschen nachgewiesen, der Phenacetin zu sich genommen hatte. 1899 wurde das Paracetamol außerdem als Stoffwechselprodukt des Acetanilids erkannt - diese Entdeckungen blieben jedoch ohne Resonanz, so dass die Paracetamol weiterhin keine Anwendung in der Medizin fand.

Erst nach dem Zweiten Weltkrieg wurde das Paracetamol bekannter, als es 1948 von Bernard Brodie und Julius Axelrod am New York City Department of Health ein zweites Mal als Metabolit von Phenacetin identifiziert wurde. Diese forschten im Regierungsauftrag nach neuen Schmerzmitteln und zeigten in ihrer Arbeit auf, dass der schmerzstillende Effekt des Acetanilids und des Phenacetin vollständig auf das Abbauprodukt dieser Stoffe, das Paracetamol, zurückzuführen ist. Sie regten an, diesen Stoff in seiner Reinform zu nutzen, um die toxischen Nebenwirkungen der Ursprungsstoffe zu vermeiden.

Seit 1956 ist Paracetamol in Tablettenform mit 500 mg Wirkstoff erhältlich und wurde in Großbritannien unter dem Markennamen Panadol^® verkauft, hergestellt von der Firma Frederick Stearns & Co, die ein Ableger der Sterling Drug Inc. war. Panadol^® war ausschließlich auf Rezept zu bekommen und wurde als schmerzstillendes und fiebersenkendes Mittel beworben, welches zugleich den Magen schone. Die damals bereits bekannten Aspirin^®-Derivate waren weniger magenfreundlich. 1958 kam zusätzlich eine Kinderversion des Präparates mit dem Namen Panadol Elixir^® auf den Markt. 1963 wurde Paracetamol in den britischen Katalog der pharmazeutischen Stoffe aufgenommen, den „British Pharmacopoeia“. Dort wurde es als Analgetikum mit geringen Nebenwirkungen und wenig negativen Wechselwirkungen mit anderen Stoffen beschrieben; kurz danach wurde es auch in anderen europäischen Staaten eingeführt.

1982 starben sieben Patienten in Chicago, nachdem sie Paracetamolkapseln in Form des stark dosierten Produktes Tylenol^® zu sich genommen hatten, die offensichtlich auch Cyanide enthielten. In den Kapseln fand man später jeweils 65 Milligramm des starken Giftes und damit etwa die tödliche Dosis für eine erwachsene Person. Der Hersteller der Präparate, die Johnson & Johnson Corporation, startete eine landesweite Rückrufaktion seiner Tylenol^®-Kapseln und warnte in Medienberichten vor der Einnahme der Kapseln und Tabletten. Da spätere Analysen das Gift nur in Kapseln nachwiesen, wurde das weitere Vorgehen nur noch auf diese beschränkt. Dieser Vorfall kostete die Firma etwa 100 Millionen Dollar, sie wurde allerdings für ihre schnelle und konsequente Reaktion durchweg gelobt.

Siehe auch

Metamizol, Tramadol

Literatur

Wolnik KA, Fricke FL, Bonnin E, Gaston CM, Satzger RD (1984): The Tylenol tampering incident--tracing the source. Anal Chem ;56:466A-8A, 470A, 474A.
Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA (2002): Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H₂ synthases. Proc Natl Acad Sci U S A. May 14;99(10):7130-5. (Medline abstract), (Full text)

Weblinks

Paracetamol Information Centre (englisch)
History of paracetamol (englisch)
History & chemistry of paracetamol (englisch)
The Julius Axelrod Papers (englisch)
Superbrands (Panadol) (englisch)
Merck ChemDat Eintrag zu Paracetamol (deutsch)
Nebenwirkungen von Paracetamol (englisch)

Gesprochene Wikipedia

Nichtopioid-Analgetikum

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