Gourt Home::Gourt :: Leukämie
| ICD-10-Code Leukämie | ||
|---|---|---|
VirchowLeukaemie.jpg 1845.]]Die Leukämie (griechisch λευχαιμία, von λευκό, lefkó - das weiße und αίμα, äma - das Blut), genau betrachtet nur eine Unterart des so genannten Blutkrebses, aber häufig mit diesem synonym benutzt, ist eine Erkrankung des blutbildenden Systems. Sie wurde 1845 erstmals von Rudolf Virchow beschrieben, der auch den Namen geprägt hat. Leukämien zeichnen sich durch stark vermehrte Bildung von weißen Blutkörperchen (Leukozyten) und vor allem ihrer funktionsuntüchtigen Vorstufen aus. Diese Leukämiezellen breiten sich im Knochenmark aus, verdrängen dort die übliche Blutbildung und treten in der Regel auch stark vermehrt im peripheren Blut auf. Sie können Leber, Milz, Lymphknoten und weitere Organe infiltrieren und dadurch ihre Funktion beeinträchtigen. Durch die Störung der Blutbildung kommt es zur Verminderung der normalen Blutbestandteile. Es entsteht eine Anämie durch Mangel an Sauerstoff transportierenden roten Blutkörperchen (Erythrozyten), ein Mangel an blutungsstillenden Blutplättchen (Thrombozyten) und ein Mangel an funktionstüchtigen weißen Blutkörperchen (Leukozyten). Folgen sind Symptome wie Blässe, Schwäche, Blutungsneigung mit spontanen blauen Flecken und Petechien, Anfälligkeit für Infektionen mit Fieber sowie geschwollene Lymphknoten, Milz- und Lebervergrößerung und manchmal Knochenschmerzen. In Abhängigkeit vom Verlauf unterscheidet man akute und chronische Leukämien. Akute Leukämien sind lebensbedrohliche Erkrankungen, die unbehandelt in wenigen Wochen bis Monaten zum Tode führen. Chronische Leukämien verlaufen meist über mehrere Jahre und sind im Anfangsstadium häufig symptomarm.
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Klassifikation und Diagnostik
Phänotypisierung_und_Leukämie.jpg Die Klassifikation der Leukämien basiert auf morphologischen und immunologischen Eigenschaften der Leukämiezellen. In den letzten Jahren gewinnen auch zunehmend zytogenetische und molekularbiologische Merkmale an Bedeutung. Je nach beteiligtem Zelltyp unterscheidet man zunächst myeloische von lymphatischen Leukämien. Myeloische Leukämien gehen von den Vorläuferzellen der Granulozyten, im weiteren Sinne auch der Erythrozyten und Thrombozyten aus, lymphatische Leukämien betreffen die Lymphozyten und ihre Vorläuferzellen.
Die wichtigsten Leukämieformen :
- akute myeloische Leukämie (AML)
- akute lymphatische Leukämie (ALL)
- chronische lymphatische Leukämie (CLL), gehört zu den niedrigmalignen Non-Hodgkin-Lymphomen
- chronische myeloische Leukämie (CML), wird zu den chronischen myeloproliferativen Erkrankungen gezählt.
Seltenere mit der CML verwandte chronische myeolproliferative Erkrankungen, die aber nicht die Kriterien einer malignen Erkrankung erfüllen, sind die
- Polycythaemia vera (PV) - hier steht die Vermehrung der Erythrozyten im Blut im Vordergrund. Es sind meist auch die anderen Zellreihen, also die Leukozyten und die Thrombozyten betroffen - und die
- essentielle Thrombozythämie (ET) - hier steht die Vermehrung der Blutplättchen und deren eventuell eingeschränkte Funktion im Vordergrund.
Die Verdachtsdiagnose ist häufig bereits aus dem Blutbild und Differentialblutbild zu stellen, die genaue Klassifikation erfordert aber meist eine Knochenmarkspunktion. Inzidenz_Leukämie.jpg der häufigsten Leukämiearten, Daten nach ]
Epidemiologie und Ursachen
Die einzelnen Leukämietypen weisen eine typische Altersverteilung auf. Die ALL ist die häufigste Leukämie bei Kindern und kommt bei Erwachsenen seltener vor. Die AML steht bei Kindern an zweiter Stelle und ist bei Erwachsenen die häufigste akute Leukämie mit einem Altersgipfel über 60 Jahren. Die CLL tritt bei Kindern praktisch niemals auf und ist eine typische Leukämieform des älteren Menschen. Die CML ist bei Erwachsenen wesentlich häufiger als bei Kindern.
Die Ursachen von Leukämien sind noch nicht geklärt. Gerade bei akuten Formen sind die Ursachen meist unklar und können nicht in einen kausalen Zusammenhang mit pathogenen Faktoren gebracht werden. Diskutiert werden die nachfolgenden potentiell auslösenden Faktoren:
- Chemikalien, zum Beispiel Benzol,
- vorangegangene Behandlung mit Zytostatika (insbesondere Alkylanzien) aufgrund einer anderen Erkrankung (beispielsweise solide Tumore),
- ionisierende Strahlung,
- diverse Viren,
- genetische Vorbelastung
Chromosomale Translokationen bei menschlichen Leukämien
Reziproke Translokationen sind für Leukämien und Lymphome typisch, bei soliden Tumoren die Ausnahme. Generell betrachtet sind Translokationen ein Charakteristikum von ca 3% aller Tumoren. Bei insgesamt 14000 verschiedenen karyotypischen Veränderungen bei Neoplasien sind über 100 recurrente Translokationen beschrieben worden (Mitelman 91). Chromosomale Veränderungen bei hämatologischen Erkrankungen sind häufig und vielfältig. Ein tabellarischer Überblick soll zunächst einen Eindruck von der Vielfalt der Phänomene geben. Dabei werden zunächst Chromosomen-Translokationen und sodann Chromosomen-Deletionen angeführt. Der weitere Artikel gliedert sich in drei Teile. Zunächst werden die chromosomalen Veränderungen bei myeloischen Leukämien besprochen. Im darauffolgenden Abschnitt werden die lymphatischen Leukämien dargestellt und eine beispielhafte Bruchpunkt-Untersuchung vorgestellt. Zum Abschluss wird noch kurz auf das Burkitt-Lymphom eingegangen.
| Oncogene bei Leukämien – Translokationen | ||||
|---|---|---|---|---|
| Protein-Klasse | Oncogen | Translokation | Tumor | Häufigkeit |
| Tyrosin-Kinasen | c-abl/bcr | t(9;22)(q34;q11) | CML | 95% |
| c-abl/bcr | t(9;22)(q34;q11) | ALL | 10% | |
| axl | t(;)(;) | CML | ?% | |
| TF | myc/Ig-Gene | t(8;14)(q24;q32) | BL | 100% |
| pre-B-ALL | 10% | |||
| T-ALL | 10% | |||
| E2A/PBX | t(1;19)(q23;p13) | pre-B-ALL | 10% | |
| E2A/HLF | t(17;19)(q22;p13) | pre-B-ALL | 10% | |
| Tal-1/TCR | t(1;14)(p32;q11) | T-ALL | 20% | |
| Tal-1/SIL | t(1;)(p32;) | T-ALL | 20% | |
| Tal-2/TCR | t(7;9)(q35;p13) | T-ALL | 10% | |
| Lyl-1/TCR | t(7;19)(q35;p13) | T-ALL | 5% | |
| Ttg-1/TCR | t(11;14)(pls;q11) | T-ALL | 10% | |
| Ttg-2/TCR | t(11;14)(p13;q11) | T-ALL | 10% | |
| HD-Gene: | Hox-11/TCR | t(10;14)(q24;q11) | T-ALL | 7% |
| HRX | t(11q23) | Multilinage | ?% | |
| Rezeptoren: | RARA/PML | t(15;17)(q21;q21) | PML | 100% |
| bcl-Gene: | bcl-1/Ig | t(14;18)(q32;q21) | CentroCyt | 30% |
| CLL | 3% | |||
| bcl-2/Ig | t(11;14)(q13;q32) | Foll | ||
| Diff | 20% | |||
| CLL | 5% | |||
| bcl-3/Ig | t(14;19)(q32;q13) | CLL | ||
| Andere: | DEK/CAN | t(6;9)(p23;q34) | AML/MDS | |
| SET/CAN | t(;)(;) | AML,MDS | ||
| MLL | t(11q23) | AML,ALL | ||
| TAN-1 | t(7;9)(q34;q34.3) | T-ALL | 42% | |
| AML-1 | t(8;21) | AML | ||
| IL-3 | t(5;14)(q31;q32) pre-B-ALL | |||
Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über die chromosomalen Deletionen bei verschiedenen menschlichen Leukämien.
| Oncogene bei Leukämien – Deletionen | ||
|---|---|---|
| Proteinklasse | Tumor | Häufigkeit |
| ras-Gene | AML | 50% |
| ALL | 15% | |
| CML | 5% | |
| p53 | CML | 20% |
| AML | 3-7% | |
| pre B-ALL | 2% | |
| T-ALL | 2% | |
| BL | 30% | |
| CLL | 15% | |
| RB-1 | Ph1+-ALL | 30% |
| AML | 3% | |
| AMML | 25% | |
| T-ALL | 20% | |
| WT-1 | AML | 20% |
Chronische myeloische Leukämie (CML)
Bei der chronischen myeloischen Leukämie kommt es in 95% aller bisher untersuchten Fälle durch eine chromosomale Translokation zu einer Fusion des c-abl Gens auf dem Chromosom 9q34 mit dem bcr-Gen auf dem Chromosom 22q11 mit dem Ergebnis eines alterierten Chromosoms, dem Philadelphia-Chromosom, und der Expression eines chimärischen Proteins, dem abl/bcr-Produkt, das in zwei Varianten als p210 und p185 vorkommt.
Akute myeloische Leukämie (AML)
Bei den akuten myeloischen Leukämien findet sich ein Vielzahl unterschiedlicher Mutationen. Bei der AML finden sich in bis zu 50% der untersuchten Fälle Mutationen im N-ras Lokus, in ca 5% der untersuchten Fälle Mutationen in p53, in weniger als 3% der untersuchten Fälle Mutationen im RB-1 Gen und in ca 20% Veränderungen im WT-1 Lokus. Vereinzelt sind Fusionen von SET/CAN, DEK/CAN, MLL und AML-1 Genen beschrieben worden. Im folgenden werden die beteiligten Oncogene näher charakterisiert.
Weitere myeloische Leukämien
Bei der akuten myelomonocytische Leukämie (AMML) finden sich häufig Mutationen im RB-1 Lokus. Eine Besonderheit bei den AML stellt die Promyelozytenleukämie dar, bei der in 100% der untersuchten Fälle eine Translokation t(15;17) (q21;q21) beschrieben ist mit dem Ergebnis einer Fusion von PML und RARa. Das Humane Trithorax-Homolog findet sich auf dem Chromosom 11q23. Die HRX-Translokationen findet sich bei biphänotypischen Leukämien. Trithorax ist ALL-1.
Die T-Zell-Leukämien
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über das Vorkommen von Translokationen bei akuten T-Zell-Leukämien.
| Translokationen bei T-Zelleukämien | ||||
|---|---|---|---|---|
| t(8;14)(q24;q11) | c-myc | 8q24 | TCR-alpha/delta | 14q11 |
| t(7;19)(q35;p13) | TCR-beta | 7q35 | Lyl-1 | 19p13 |
| t(1;14)(p32;q11) | Tal-1(Scl,Tcl-5) | 1p32 | TCR-alpha/delta | 14q11 |
| t(7;9)(q35;q34) | TCR-beta | 7q35 | Tal-2 | 9q34 |
| t(11;14)(pl5;q11) | Rhom-1(Ttg-1) | 11p15 | TCR-alpha/delta | 14q11 |
| t(11;14)(p13;q11) | Rhom-2(Ttg-2) | 11p13 | TCR-alpha/delta | 14q11 |
| t(7;11)(q35;p13) | TCR-beta | 7q35 | Rhom-2 | 11p13 |
| t(10;14)(q24;q11) | Hox-11(Tcl-3) | 10q24 | TCR-alpha/delta | 14q11 |
| t(7;10)(q35;q24) | TCR-beta | 7q35 | Hox-11 | 10q24 |
| t(7;9)(q34;q34.3) | TCR-beta | 7q34 | Tan-1 | 9q34.3 |
Interessanterweise sind alle betroffenen proto-Oncogene Transkriptionsfaktoren: c-myc, Lyl-1, Tal-1,2 sind helix-loop-helix-Proteine; Rhom-1,2 (Ttg-1,2) sind LIM-Domaine-Proteine, Hox-11 (Tcl-3) ist ein Homeoboxgen und Tan-1 ein notch-Homolog. Involviert sind jeweils immer TCR-beta oder TCR-alpha/delta. Vergleichsweise konsistente Mutationen in T-ALLs finden sich auch bei p53 Jonveaux und im RB-Lokus Ahuja und Ginsberg allerdings ohne Translokationen in den Bereich rearrangierender Loci. Untersucht man die verschiedenen Loci, so findet man folgende Verteilung der translocierenden Regionen.
In die TCR-alpha/delta-Region = 14q11 translocieren:
| Chromosomale Lokalisation TCR-alpha/delta-translocierender Oncogene | |
|---|---|
| c-myc | 8q24 |
| Tal-1 | 1p32 |
| Rhom-1 | 11p15 |
| Rhom-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
In die TCR-beta-Region = 7q35 translocieren:
| Chromosomale Lokalisation TCR-beta-translocierender Oncogene | |
|---|---|
| Lyl-1 | 19p13 |
| Tal-2 | 9q34 |
| Rhom-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
| Tan-1 | 9q34.3 |
Die aufgelisteten Translokationen bei T-ALL haben eine Reihe von Gemeinsamkeiten. Es sind jeweils zwei typische codierende Regionen betroffen: TCR-Gene und Transkriptionsfaktoren. Stets ist das betroffene Allel des TCR als Strukturgen zerstört und das betroffene Allel des Transkriptionsfaktors als Strukturgen intakt, in seiner Regulation aber gestört. Meistens sind die betroffenen Transkriptionsfaktoren zellinienfremde Gene. Üblicherweise wird ihre Funktion im Rahmen der Zelldifferenzierung vermutet. Im Bereich von 11p13 sind die Bruchpunkte unabhängig vom translocierenden Partnerchromosom in einem kleinen Bereich geclustert. Außerdem finden die Translokationen bei unreifen Zellen statt, so daß man schlußfolgern muß, daß eine aberrante Expression von an der Zelldifferenzierung von nichtlymphatischem Gewebe beteiligten Transkriptionsfaktoren in primitivem lymphoiden Gewebe einen wesentlichen Anteil an der malignen Transformation haben kann.
Ursachen der Leukämie bei Kindern
In Deutschland erkranken jährlich 1800 Kinder neu an Leukämie *. Auch hier sind die Ursachen weitgehend unbekannt.
Eine aktuelle Fallkontrollstudie des Kinderkrebsregisters in Mainz hat einzig eine Erkrankung mit Morbus Down als einen starken Risikofaktor identifizieren können.
Ein schwaches bis moderates Risiko resultiert aus Magnetfeldexposition. Schwaches Risiko ergibt sich auch durch
- ionisierende, vermutlich auch durch nicht-ionisierende Strahlung,
- hohes Geburtsgewicht,
- Pestizidexposition,
- Exposition der Mutter mit Farben, Lacken und Färbemitteln und
- Sterilitätsbehandlung vor der Schwangerschaft
- bestimmte Medikamente (z.B. Dyprione (in der BRD nicht zugelassen))
- pflanzliche Wirkstoffe (z.B. best. Kräutertees)
Weitere Risiken lassen sich aus den Faktoren
- (junges) Alter der Mutter,
- Bronchitis des Kindes,
- Niedriges Geburtsgewicht und
- Tonsillektomie des Kindes herleiten.
Allerdings sind die letztgenannten Zusammenhänge tendenziell durch das zu Grunde liegende Studiendesign bedingt und bedürfen einer weiteren Untersuchung. Dies gilte auch für die vermutete stark protektive Wirkung von Schutzimpfungen.
Moderat protektiv wirkt eine Atopie des Kindes/der Eltern, schwach protektiv auch das Stillen.
Bei den folgenden Faktoren ist bisher kein eindeutiger Zusammenhang zu einer Leukämieerkrankung zu erkennen:
- Zigarettenrauchen der Eltern,
- Alkoholkonsum der Mutter,
- früherer Fehlgeburten,
- Kaiserschnitt,
- Vitamin-K-Prophylaxe,
- Höheres Alter der Mutter (einige Studien sehen ein schwach erhöhtes Risiko),
- Geburtsreihenfolge,
- Infektionskrankheiten,
- Erregerkontakte beim Kind (noch nicht ausreichend untersucht), gegenwärtig populäre Hypothese zur Erklärung der Entstehung der ALL),
- Berufliche Lösungsmittelexposition der Mutter,
- Röntgenuntersuchungen des Kindes,
- Röntgenuntersuchungen der Mutter,
- Strahlenexposition der Eltern,
- Radongas in der Wohnung (für Konzentrationen kleiner 200 Bq/m³ Raumluft kein Zusammenhang, höhere Konzentrationen nicht untersucht, treten aber eher selten auf.),
- Verkehrsdichte und
- Holzschutzmittel.
Es ist also gegenwärtig wesentlich einfacher Faktoren auszuschließen, die nicht für Leukämie verantwortlich sind.
Therapie
Grundlage der Behandlung von Leukämien ist die Therapie mit Zytostatika. Weitere Behandlungsprinzipien sind die Hochdosistherapie mit autologer Stammzellinfusion und die allogene Knochenmark- bzw. Stammzelltransplantation. Untergeordnete Bedeutung hat die prophylaktische oder therapeutische Strahlentherapie. In den letzten Jahren haben sich neue Therapiemöglichkeiten durch die Anwendung von monoklonalen Antikörpern und neue spezifisch in die Krankheitprozess eingreifende Medikamente wie die Imatinib (Tyrosinkinaseinhibitor) bei der CML und der Philadelphia-Chromosom-positiven ALL oder ATRA bei der Promyelozyten-Leukämie eröffnet. In der Therapie der Leukämien bestehen zwischen den einzelnen Formen erhebliche Unterschiede, die Einzelheiten der Therapie sind in den entsprechenden Artikeln dargestellt.
Leukämie bei Menschen mit Down-Syndrom (Trisomie 21)
Die akute Megakaryoblastenleukämie (Akute myeloische Leukämie, megakaryoblastischer Subtyp / AMkL) ist die Form von Leukämie, die am häufigsten bei jüngeren Kindern mit Down-Syndrom (Trisomie 21) auftritt; ihr Risiko an Leukämie zu erkranken, ist gegenüber dem Durchschnitt um das 20fache erhöht, was eine Auftretenshäufigkeit von 1:100 bedeutet. Im Gegensatz zu Regelkindern sprechen Kinder mit zusätzlichem Erbmaterial des 21. Chromosoms jedoch meist besser auf eine Behandlung mittels Chemotherapie an, ihre Heilungs- und Überlebenschancen sind deutlich höher und Rückfälle seltener. Bei einer Studie wurde herausgefunden, dass für dieses Phänomen offenbar eine bestimmte Genmutation, die sogenannte GATA1-Mutation, verantwortlich ist, genauer gesagt das 40-kDA GATA1 Protein. Es bedingt eine verbesserte Wirksamkeit der Medikation. Jedoch liegt es wahrscheinlich ebenfalls an dieser Mutation, dass Kinder mit einer Trisomie 21 häufiger die Form von Leukämie bekommen, die durch die Mutation erfolgversprechender behandelt werden kann (vgl. Journal of the National Cancer Institute, Februar 2005, Seite 226ff). Abgesehen von dem erhöhten Leukämie-Risiko sind Menschen mit Down-Syndrom unterdurchschnittlich anfällig für andere Formen von Krebserkrankungen. In sechs unabhängig von einander durchgeführten Studien konnte erwiesen werden, dass z.B. Neuroblastome, Nephroblastome, Unterleibskrebs, Brustkrebs, Magenkrebs und Darmkrebs sehr selten auftreten: "Verglichen nach Alter und Geschlecht ist die Wahrscheinlichkeit für eine Person mit Down-Syndrom, an irgendeiner Form von Gewebekrebs zu sterben, um 50 bis 100 Mal niedriger" als üblich (LmDS Nr. 49, 2005, Seite 20). Zurückgeführt werden kann dies neben dem durch das zusätzliche Erbmaterial offenbar begünstigten Schutzmechanismus des Körpers auch darauf, dass die mit der Trisomie 21 zusammenhängende Disposition für insbesondere Leukämie bekannt ist und eine Erkrankung aufgrund häufigerer Arztbesuche (z.B. wegen der Anfälligkeit für Atemwegserkrankungen) oft in sehr frühen Stadien erkannt und behandelt werden kann. Darüber hinaus leben die meisten Menschen mit Down-Syndrom deutlich gesünder, insbesondere Alkohol und Nikotin werden selten aktiv konsumiert, was das Risiko, an Krebs zu erkranken, zusätzlich senkt.
Siehe auch
Weblinks
- Informationen über Leukämie und Knochenmarkspenden
- Leukämie-Online - Deutschsprachige Gemeinschaft zum Thema Leukämie
- Deutsche Leukämie- und Lymphom-Hilfe
- Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien"
- gute Links zur Leukämie auf medinfo.de
- Zentrales Knochenmarkspender-Register für die Bundesrepublik Deutschland
- DKMS Deutsche Knochenmarkspenderdatei gGmbH
- Knochenmarkspenderzentrale Essen
- Stefan Morsch Stiftung
- Akute Leukämie - Patienteninfo von NetDoktor.at
- Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, Washington
- Heides Leukaemie Forum (widmet sich u.a. der psychischen Seite der Erkrankung)
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