Langzeit-Potenzierung

Die Langzeit-Potenzierung (eng: long-term potentiation, LTP) ist ein an Synapsen von Nervenzellen beobachtetes Phänomen. Sie stellt eine Form der synaptische Plastizität dar. Unter LTP versteht man eine langandauernde (long-term) Verstärkung (potentiation) der synaptischen Übertragung.

LTP und Lernen

Aus der Sicht unseres Gehirns betrachtet, besteht für erlernte Fähigkeiten ein morphologisches Korrelat in Form eines Netzwerkes synaptischer Verbindungen. Entsteht beispielsweise im Assoziationskortex die Idee, ein Wort auszusprechen, so wird dieses spezielle Netzwerk aktiviert und entsendet ein charakteristisches Muster von Aktionspotenzialen. Über weitere Verschaltungen ergibt sich daraus eine hoch differenzierte, in Zeit und Kraft kontrollierte Kontraktion verschiedener Muskelgruppen - das Aussprechen des Wortes. Um neue Wörter oder Fähigkeiten zu erlernen oder zu verbessern, werden durch Aktivierung und Training ständig neue Verschaltungen angelegt und alte, nicht mehr verwendete Verschaltungen aufgehoben. Diese Umbauprozesse bezeichnet man als synaptische Plastizität. Auf Ebene der Neurone ist Lernen also nichts anderes als die aktivitätsabhängigen Veränderungen von Verschaltungsmustern und Funktionsabläufen. Um diese aktivitätsabhängigen Veränderungen (Lernen) zu realisieren besitzen Neurone verschiedene Mechanismen, die mehr oder weniger stark in verschiedenen Neuronen der einzelnen Kortex-Areale ausgebildet sein können:

Präsynaptische Verstärkung (presynaptic enhancement = facilitation),
posttetanische Potenzierung ,
synaptische Depression
sowie Langzeit-Potenzierung (LTP),

wobei dem letztgenannten Stichwort die größte Bedeutung zukommt. LTP beschreibt einen Mechanismus, wie synaptische Verbindungen durch kooperative, gleichzeitige Aktivität zweier Neurone verstärkt werden können.

LTP in der Entwicklung des Nervensystems

Während der Embryonalentwicklung werden wesentlich mehr neuronale Verschaltungen angelegt, als letztendlich bis zum erwachsenen Menschen überleben werden. Ungefähr ein Drittel aller Neurone geht während der Entwicklung zu Grunde. Diese Redundanz ist sinnvoll, da zwischen den Neuronen eine Art Wettkampf entsteht, den nur die Nervenzellen überleben, die Verbindungen zu den richtigen Zielen im Gehirn aufbauen.

Zum Beispiel müssen Axone vom primären motorischen Kortex zu Motoneuronen im Rückenmark projizieren.

Fehlgeleitete Neurone sterben ab. Dies geschieht durch spezielle Chemokine. Weiterhin überleben von den richtig geleiteten Neuronen nur diejenigen, die die stabilsten synaptischen Verbindungen besitzen. Stabile Verbindungen werden dabei gestärkt, dies geschieht durch LTP, während schwache Verbindungen entkoppelt werden, dies geschieht durch Langzeit-Depression (LTD)

siehe auch: synaptische Plastizität

Zellulärer Mechanismus

In vielen Bereichen des Gehirns, u.a. im Kortex, der Amygdala, dem Kleinhirn (Cerebellum) und im Hippocampus kommen glutamaterge Synapsen vor, die einige besondere Merkmale aufweisen. Wichtigstes Merkmal ist das Vorhandensein von AMPA-Rezeptoren sowie N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptor). Letzterer hebt sich von den anderen ionotropen Glutamat-Rezeptoren dadurch ab, dass er zum einen eine sehr große Leitfähigkeit für Calcium-Ionen aufweist, zum anderen bei hyperpolarisierter Membran von außen durch ein Magnesium-Ion verschlossen ist. Bei der LTP kommt es zu folgenden Ereignissen an der Synapse:

Erregung der postsynaptischen Membran durch Glutamat führt zu dessen Depolarisation durch die AMPA, es entsteht ein Erregendes Postsynaptisches Potenzial (EPSP).
Nur hochfrequente wiederholte Depolarisation (25-200Hz) oder gleichzeitige Depolarisation durch mehrere konvergierende, koinzidierende Synapsen führt zur Ladungsabstoßung des Mg-Ions auf dem NMDA-Rezeptor und zu dessen Öffnung. Dies führt zu einem Calcium-Influx in die Postsynapse und erhöhter intrazellulärer Ca-Konzentration.
Calcium aktiviert die Proteinkinase C sowie Ca/Calmodulin-abhängige Kinasen (ohne CaMKII keine LTP).
1. Dies führt zu verstärktem Einbau von AMPA- und Kainat-Rezeptoren (beide Glutamatrezeptoren) und auf diesem Wege zur Sensitivierung der postsynaptischen Membran für Glutamat, und
2. zur Expression von NO-Synthase, dem Enzym, das aus Arginin Stickstoffmonoxid (NO) freisetzt.
NO diffundiert leicht durch die Zellmembranen und erregt retrograd die präsynaptische Membran. Die Folge ist eine verstärkte Glutamatausschüttung und eine stärkere Aktivierung der sensitivierten Postsynapse.

Interessantes zu LTP

Auf diesem Weg entsteht ein sich selbst verstärkender Kreislauf (feed-forward-loop). Da diese Verstärkung sehr lange anhalten kann bezeichnet man sie als LTP. Aus lerntheoretischer Sicht sind folgende Punkte interessant:

NMDA-Rezeptoren sind Koinzidenz-Rezeptoren, das bedeutet, LTP entsteht verstärkt bei synchronisiertem Feuern mehrerer Neurone. Zum Beispiel im Schlaf beobachtet man eine starke Synchronisation von Nervenzellverbänden. Der Papez-Kreis ist eine Verkettung von Neuronen, die an der Einspeicherung von Informationen beteiligt sein soll.
NMDA-Neurone werden durch Das Aufsteigende Retikuläre Aktivierende System (ARAS) modifiziert. Die Transmitter Noradrenalin (aus dem Locus coeruleus), Serotonin (aus den Raphekernen), Acetylcholin (aus dem Ncl. basalis von Theodor Meynert) und Dopamin (aus der Substantia nigra) vermitteln über die Stimulation ihrer Rezeptoren das Verschließen von Kalium-Kanälen und bewirken eine Hyperpolarisation. Hyperpolarisierte Zellen reagieren empfindlicher auf die Glutamat-Reizung. Aufmerksamkeit spielt somit eine große Rolle bei Lernprozessen.
Eine schwache Aktivierung der NMDA-Synapsen führt nur zu einem leichten Anstieg der Ca-Konzentration intrazellulär. Dies bewirkt genau das Gegenteil der LTP, nämlich die Langzeit-Depression (LTD).

Hebbsche Lernregel und LTP

Die LTP wurde von 1966 entdeckt und ist heute noch ein wichtiger Forschungsgegenstand (z.B. Entwicklung von Medikamenten, die die biologischen Mechanismen der LTP ausnutzen um Krankheiten wie Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson zu bekämpfen).

Um 1900 glaubte man, dass Gedächtnis nicht das Produkt des Wachstums neuer Nervenzellen ist und dass die Anzahl der Neuronen im Gedächtnis eines Erwachsenen nicht signifikant mit dem Alter ansteigt.

Der Spanier Santiago Ramon y Cajal postulierte 1894, dass Gedächtnis durch die Stärkung der Verbindung zwischen existierenden Neuronen gebildet wird, wodurch es zur Verbesserung ihrer Übertragungseffektivität kommt.

Donald O. Hebb (1949) griff diese Ideen auf, ging aber noch einen Schritt weiter: Zellen bilden auch neue Verbindungen um die Effektivität ihrer Übertragung zu verbessern (vgl. Hebbsche Regel).

Die Hebbsche Regel: Wenn ein Axon der Zelle A die Zelle B erregt und wiederholt sowie dauerhaft zur Erzeugung von Aktionspotentialen in Zelle B beiträgt, so resultiert dies in Wachstumsprozessen oder metabolischen Veränderungen bzw. Stoffwechseländerungen in einer oder in beiden Zellen, die bewirken, dass die Effizienz von Zelle A in Bezug auf die Erzeugung eines Aktionspotentials in B größer wird.

Problem: Die genannten Theorien konnten zu dieser Zeit noch nicht nachgewiesen werden, da die entsprechenden neurophysiologischen Methoden erst in der 2. Hälfte des 20. Jahrhunderts zur Verfügung standen. → Zu dieser Zeit wurde die LTP dann von Lomo (1966) entdeckt.

Terje Lomo führte eine Reihe neurophysiologischer Experimente mit betäubten Kaninchen durch, um die Rolle des Hippocampus im Bezug auf das KZG zu untersuchen. Dabei stellt er fest, dass ein einzelner Impuls elektrischer Stimulation des tractus perforans ein exzitatorisches postsynaptisches Potential (EPSP) im Gyrus dentatus hervorrief. Lomo erwartete jedoch nicht, dass eine hochfrequente Salve von Stimulation ein größeres EPSP als ein einzelner Stimulus produzierte. Dies nannte man dann LTP. Zusammen mit seinem Mitarbeiter Timothy Bliss publizierte Lomo 1973 die ersten Eigenschaften der LTP im HC von Kaninchen.

Literatur

Neuroscience Including Sylvius, Purves et al., 3. Auflage 2004, Sinauer Verlag, ISBN 0878937250
Blair HT, Schafe GE, Bauer EP, Rodrigues SM, and LeDoux JE. Synaptic plasticity in the lateral amygdala: a cellular hypothesis of fear conditioning. Learn Mem 8: 229–242, 2001.Full Text

Zentralnervensystem | Neurobiologie