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InsulinStructure.PNG Insulin ist das blutzuckersenkende Peptid-Hormon und der Gegenspieler des Glucagons. Es spielt eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Blutzuckers und der Therapie des Diabetes mellitus.

Allgemeines

Der Name Insulin leitet sich von den Langerhansschen Inseln der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) her, deren Beta-Zellen das Insulin bilden.

Insulin besteht aus zwei Peptidketten, der A-Kette mit 21 und der B-Kette mit 30 Aminosäuren, welche durch zwei Disulfidbrücken zusammengehalten werden. Die dritte Disulfidbrücke verbindet die Cysteinreste der Positionen 6 und 11 der A-Kette. Die Halbwertszeit liegt etwa bei einer halben Stunde.

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Insulin ist für Tiere und den Menschen ein lebensnotwendiges Hormon.

Es steht auf der Liste der verbotenen Dopingsubstanzen.

Geschichte

1889 - ein Meilenstein zum Verständnis der Erkrankung Diabetes. Die deutschen Ärzte Minowski und von Mering entfernen 1889 an Hunden die Bauchspeicheldrüse und lösen dadurch akut die Krankheit Diabetes mellitus aus. Bereits kurz darauf werden die von Langerhans 1869 entdeckten Inselzellen als endokrines (= hormon-produzierendes) Gewebe vermutet. 1909 taucht erstmals der Begriff “Insulin” = von den Inseln kommend auf.

1903 - erstmals ein Ansatz zur Therapie der Erkrankung Diabetes. Der deutsche Internist Zülzer entwickelte ein therapeutisches Bauchspeicheldrüsenextrakt, das den Blutzucker senken konnte. Wegen allergischer Nebenwirkungen war es jedoch am Menschen nicht gebrauchsfähig.

1916 gelang es Nicolae Paulescu erstmals, Insulin aus Pankreasgewebe zu gewinnen. 1921 gelang das auch Frederick Banting und Charles Best. Schon seit einigen Jahrzehnten war klar, dass Sekrete der Bauchspeicheldrüse den Blutzuckerspiegel senken können. Frühere Versuche anderer Wissenschaftler waren jedoch nicht erfolgreich, da sie die komplette gemahlene Bauchspeicheldrüse verwendeten, wobei andere Verdauungssäfte des Pankreas das Insulin zerstörten. Die ersten Versuche von Banting und Best wurden an Hunden durchgeführt, denen die Bauchspeicheldrüse operativ entfernt worden war. 1922 gelang ihnen die erste Rettung eines Diabetikers, eines 13 Jahre alten Jungen, der seit eineinhalb Jahren an der Krankheit litt und bereits ins Koma gefallen war. 1923 erhielten Banting und John MacLeod, der Leiter des Instituts, den Nobelpreis für Medizin. Sie teilten den Preis freiwillig mit Best und James Collip, der einen verbesserten Extrakt erfunden hatte.

In den folgenden Jahrzehnten wurde Insulin aus den Bauchspeicheldrüsen von Rindern und Schweinen großtechnisch gewonnen. Rinder- und Schweineinsulin unterscheiden sich vom menschlichen Insulin nur geringfügig, beim Schwein ist nur eine, beim Rind sind drei Aminosäuren durch andere Aminosäuren ersetzt. Obwohl auch tierisches Insulin beim Menschen wirkt, wurde trotzdem versucht, menschliches Insulin zu produzieren, da die Behandlung mit unmodifiziertem tierischen Insulin oft zu schwerwiegenden immunologischen Nebenreaktionen führte. 1963 gelang Professor Helmut Zahn und seinem Team am Deutschen Wollforschungsinstitut in Aachen die weltweit erste chemische Synthese des Insulins. Auf Grund der über 200 Synthesestufen, konnte diese Insulinsynthese jedoch noch nicht industriell genutzt werden. Sie räumte allerdings mit dem Vorurteil auf, dass man Proteine nicht synthetisieren könne. 1982 gelang es erstmals, Humaninsulin durch gentechnisch veränderte Bakterien herzustellen. Inzwischen übernehmen auch Hefepilze diese Aufgabe. Seit 1996 sind auch künstliche Insuline (Insulinanaloga) verfügbar, die ein verändertes Wirkungsprofil als natürliches Insulin aufweisen.

Biochemie

Biosynthese von Insulin

Insulin wird in den so genannten beta-Zellen der Langerhansschen Inseln des Pankreas synthetisiert

  • Die mRNA wird zunächst in ein inaktives Präproinsulin übersetzt (Peptid aus 107 Aminosäuren), bestehend aus einer Signalsequenz (leader), an die sich zunächst die 30 Aminosäuren der B-Kette schließen und nach einem C-Peptid (connecting peptide) die A-Kette aus 21 Aminosäuren folgt.

  • Durch Abspaltung der Signalsequenz und Bildung von drei Disulfidbrücken (zwei zwischen A-und B-Peptid, eine innerhalb des A-Peptids) entsteht das Proinsulin (84 Aminosäuren). Im Verlauf der weiteren Reifung wird die C-Kette durch spezifische Peptidasen abgespalten. Das Insulinmolekül liegt dann als Hexamer durch ein Zinkion stabilisiert in Granula an der Zellmembran der beta-Zelle gespeichert vor.

  • Ein steigender Blutzuckerspiegel (ab ca. 4 mmol Glucose / L Blut) als Sekretionsreiz führt schließlich durch Verschmelzen der Membranen (Exocytose) zur Entleerung des Granulainhaltes in den Extrazellulärraum.

Biochemische Wirkungen von Insulin

Die metabolischen und mitogenen Effekte von Insulin werden über die Bindung an dessen Rezeptor auf der Zelloberfläche der Zielgewebe Leber, Muskel und Fett initiiert. Eine der wichtigsten biologischen Wirkungen des Insulins ist die rasche Beschleunigung der Glucoseaufnahme in Muskel- und Fettzellen. Insulin induziert weiterhin die Glykogensynthese und -speicherung in Leber und Muskel, die Triglyceridsynthese in Leber und Fettgewebe sowie die Speicherung von Aminosäuren im Muskel. Gleichzeitig hemmt Insulin die hepatische Gluconeogenese und zählt daher insgesamt zu den wichtigsten Regulatoren des Glucosemetabolismus. Eine weitere zentrale Funktion des Peptidhormons Insulin besteht in der Regulation von Zellwachstum und Proliferation durch die Aktivierung der Transkription von Genen, die für Kontrolle und Ablauf des Zellzyklus von großer Bedeutung sind. Der Insulinrezeptor wird nahezu in allen Zellen exprimiert. Seine Anzahl reicht von wenigen hundert Rezeptoren auf Erythrocyten bis zu mehreren hunderttausend auf Adipocyten und Hepatocyten. Der Insulinrezeptor ist ein heterotetrameres Glykoprotein und setzt sich aus zwei extrazellulären alpha-Untereinheiten und zwei die Zellmembran durchspannenden beta-Untereinheiten zusammen, welche durch Disulfidbrücken kovalent miteinander verbunden sind. Nach der Bindung von Insulin an die alpha-Untereinheiten kommt es im Zellinneren zur Autophosphorylierung der beta-Untereinheiten des Rezeptors. Intrazelluläre Adaptorproteine binden daraufhin an den Rezeptor und werden an spezifischen Aminosäureresten phosphoryliert. Das Insulinsignal wird dann über diese Adaptorproteine durch die Bildung von Signalkomplexen an verschiedene intrazelluläre Signalkaskaden gekoppelt. Zwei Hauptkaskaden propagieren das durch den Insulinrezeptor generierte Signal, der PI 3-Kinase-Signalweg und der MAP-Kinase-Signalweg. Diese Signalwege koordinieren konzertiert die vielfältigen Prozesse in der Zelle, wie beispielsweise die rasche Glucoseaufnahme durch Translokation des Glucosetransporters GLUT4 an die Zelloberfläche, den Glucose-, Lipid- und Proteinmetabolismus und die Genexpression. Die genaueren molekularen Signalwege in der Zelle werden aktiv bearbeitet.

Zelluläre Wirkungen von Insulin

  • In der Leber und der Muskulatur werden die mit der Nahrung aufgenommenen Kohlenhydrate als Glykogen gespeichert. Dies hat ein Absinken der Glucosekonzentration im Blut zur Folge.

  • In der Leber, dem Fettgewebe und der Muskulatur wird unter Insulineinfluss die Triacylglycerinsynthese stimuliert. Substrate dafür sind neben den Kohlenhydraten mit der Nahrung aufgenommene Lipide.

  • In den drei genannten Geweben werden Aminosäuren verstärkt aufgenommen und für die Proteinsynthese verwendet

Durch Insulin ausgelöste Signalwege

Der Organismus signalisiert durch Ausschüttung des Insulins einen zu hohen Blutzuckerspiegel. Dieses Signal wird durch Anschalten Glucose-verbrauchender Wege, insbesondere in der Leber, beantwortet. Drei dieser Wege sind im folgenden schematisch dargestellt:

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Abbildung: Drei wichtige durch Insulin ausgelöste Signalwege

  1. PLC/IP3-Weg: Phospholipase C (PLC) reagiert nicht nur auf Signale von 7-Transmembranhelix Rezeptoren (7TMR) sondern auf solche des Insulin Rezeptors (InsR). Aus Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) werden damit die second messenger Inositol-1,4,5-triphosphat (IP3) und Diacylglycerin freigesetzt, die zusammen Proteinkinase C aktivieren. Ein Substrat der PKC ist der Natrium-Protonen Antiport, der bei Na+-Einstrom gleichzeitig H+ aus der Zelle pumpt und damit den pH-Wert des Cytosols leicht anhebt. Diese Milieuänderung hat die Aktivierung des Schlüsselenzyms Phosphofructokinase und damit erhöhten Glucoseverbrauch zur Folge.
  2. MAP-Kinasekaskade: wie unter Blutzucker besprochen, aktiviert dieser Weg die Insulin-stimulierte Proteinkinase (ISPK). Diese phosphoryliert und aktiviert die Proteinphosphatase PP1G. PP1G dephosphoryliert Glykogen-Synthase, die hierdurch aktiviert wird. Durch diesen Vorgang wird Glucose (bei hoher Energieladung) dem Glykogenspeicher zugeführt.
  3. ''PI3K-Weg. Phosphatidylinosit-3-kinase (PI3K) phosphoryliert Membrankomponenten, d.h. Phosphatidylinosite an der 3-Position, wodurch Weg 1 gesperrt wird. Diese Gruppe von Phospholipiden dient stattdessen als Membrananker für Proteinkinase B (PKB), die dann durch eine andere Phosphatidylinosit-abhängige Proteinkinase (PDK) aktiviert werden kann. PKB bewirkt, dass Vesikel, mit dem sonst auf der Zelloberfläche nicht vorhandenen Glucose-Transporter 4 (GLUT4) mit der Zellmembran in Muskel- und Fettzellen verschmelzen. Dadurch wird GLUT 4 funktionsfähig und es kann Glukose vermehrt für die Energiegewinnung herangezogen werden. Über diesen Mechanismus wird der Blutglukosespiegel rasch und effektiv gesenkt

Die drei geschilderten Wege bewirken also ein Sinken des Blutglucosespiegels durch

  • Förderung der Glucose-Aufnahme (GLUT4-Translokation zur Zelloberfläche);
  • Förderung der Glucose-Speicherung (Glykogen-Synthese);
  • Unterstützende Maßnahmen bestehen im Abschalten Glucose-liefernder Wege, so zum Beispiel durch Abbau des second messenger cAMP über eine Phosphodiesterase.

Gegenspieler des Insulins

Fällt der Blutzuckerspiegel im Körper unter einen Wert von 80 mg/dl ab, wird die Insulinproduktion bereits stark reduziert. Sinkt der Blutzucker weiter ab, treten verschiedene Gegenspieler des Insulins auf: Die Spiegel dieser gegenregulierenden Hormone steigen bereits deutlich an, wenn der Blutzucker unter 60 mg /dl absinkt. Beim echten Insulinmangel des Typ I Diabetikers wird das Insulin von außen zugeführt. Da bis jetzt der Blutzuckersensor fehlt, wird die Insulinfreisetzung aus dem injizierten subkutanen Insulindepot nicht gedrosselt. Außerdem ist durch die autoimmune Zerstörung der Betazellen des Pankreas oft auch die Glukagonproduktion vermindert. Dies führt zu einer verminderten Gegenregulation und einer erheblichen Hypoglykämiegefahr ( = Unterzuckerung).

Verabreichung

subkutan, intravenös

Insulin sollte subkutan und kann intravenös (i. v.) gespritzt werden. Bei der i. v.-Gabe ist unbedingt auf die Stimmigkeit der Korrekturfaktoren mit Insulin (siehe Insulintherapie) zu achten. Es kann auch intramuskulär gespritzt werden. Die 3 Verabreichungsarten haben unterschiedliche Wirkeintritte. Die Standardaussagen über die Wirkung des (Alt-)Insulins gehen immer von der subkutanen Verabreichung aus. Die intramuskuläre Verabreichung bringt meist eine Wirkungsbeschleunigung von ca. 30-50 %. Wenn in noch nicht regenerierte, vernarbte Muskelareale gespritzt wird, kann die Wirkung ausbleiben.

Intravenös sollte Insulin nur mit äußerster Vorsicht gespritzt werden (oder durch Infusor oder Pumpe, die Kleinstmengen abgibt), weil ein unmittelbarer Wirkungseintritt erfolgt. Der Blutzuckerspiegel beginnt zu sinken. Ein schnelles Absinken führt jedoch ebenso wie ein zu hoher Blutzucker zu Zellschädigungen. Deshalb wird Insulin intravenös nur im Notfall und auch nur in geringen Dosen verabreicht.

Um bei hohen Hyperglykämien Ablagerungen an den Arterien (Spätschäden) zu vermeiden, kann anstelle von subkutaner Insulininjektion eine wesentliche Beschleunigung der Insulinwirkung durch die intravenöse Insulinabgabe erreicht werden. Ein weiterer Vorteil der intravenösen Insulinabgabe ist, dass hier die vollständige Wirkung bereits nach ca. 30 Minuten abgeschlossen ist. Da keine Insulinwirkung im Fettgewebe absorbiert wird, genügen bei intravenöser Abgabe geringe Dosen (max. 5 - 7 i.e.).

Der Gefahr von Hypoglykämien als Folge der raschen Insulinwirkung ist durch vorzeitige Bereitstellung von flüssiger oder gelformiger Dextrose vorzubeugen. Allerdings sind die Hypoglykämien aufgrund der geringen verabreichten Dosen mit wenig Kohlenhydraten zu regulieren. Personen, die wenig sensibel auf eigene Hypoglykämien reagieren, sollten die i.v. Insulinierung nur unter ärztlicher Beobachtung und nie ohne geschulte Sicherungsperson durchführen.

Die intravenöse Insulinierung kann mit üblichen Insulinspritzen durchgeführt werden. Nach Abgabe des Insulins spürt der Patient kurz einen "faulen" Geschmack an der Zungenspitze, welcher auf den Konservierungsstoff im Insulin zurück zu führen ist.

Inhalativ

Einen großen Fortschritt stellt die inhalative Gabe von Insulin dar: bisher lagen die Schwierigkeiten vor allem in der schlecht steuerbaren und daher variierenden Resorption des Insulins am Lungengewebe. Voraussetzung für eine konstante Aufnahme ist unter anderem eine definierte Körnchengrösse des Wirkstoffs. Eine der technischen Schwierigkeiten liegt darin, dass herkömmliche Inhaler (d. h. Apparate, die auf Druck eine definierte Menge eines Arzneimitels in dem Atemtrakt abgeben) für eine derartige Applikation von Insulin nicht geeignet sind. Die Konzerne Pfizer, Aventis und Nektar stellten im März 2004 einen Antrag auf europäische Zulassung des ersten inhalativen Insulins (Exubera®) welche sie im Januar 2006 auch erhielten. Wenige Tage später folgte die amerikanische Zulassung durch die FDA.

Im Mai 2006 veröffentlichte das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen eine Bewertung des therapeutischen Nutzens von inhalativem Insulin im Rahmen der Behandlung des Diabetes mellitus.

Vorteile der inhalativen Anwendung sollen vor allem die bessere Akzeptanz beim Patienten (es entfällt das Spritzen) sowie die reduzierte Rate an Spätkomplikationen des Diabetes sein, ermöglicht durch eine frühere Umstellung auf Insulin mit einer gleichzeitigen Weitergabe der oralen antidiabetischen Medikamente. Sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker könnten von der neuen Darreichungsform profitieren.

Ein Nachteil der inhalativen Anwendung allerdings ist, dass eine 10-fach höhere Menge von Insulin zugeführt werden muss, damit eine vergleichbare Wirkung erzielt wird. Da Insulin auch ein Wachstumshormon ist, besteht die Gefahr von Lungenkrebs. Somit ist eine Studie notwendig, die mehrere Jahre dauern dürfte. Weitere Nachteile der inhalativen Verabreichung von Insulin ist die noch nicht ausreichend erforschten Auswirkungen auf Lunge und Atemwege. Kritische Stimmen befürchten Ablagerungen an der Lunge, welche im Endstadium nach mehrjähriger Anwendung eventuell zu Lungenembolien führen könnten.

Oral

Oral gegeben ist Insulin unwirksam, da die Eiweißketten im Magen-Darm-Trakt von körpereigenen Enzymen abgebaut würden, bevor sie ihre Wirkung entfalten könnten.

Insulinresistenz

Unter Insulinresistenz versteht man eine verminderte Wirkung des Peptidhormons Insulin in peripheren Geweben. Siehe auch: Metabolisches Syndrom.

Die Insulinresistenz ist die Hauptursache des Typ 2 Diabetes. Die genauen Mechanismen, welche zur Insulinresistenz im Menschen führen, sind derzeit weitestgehend unverstanden, werden aber intensivst erforscht.

In diesem Zusammenhang werden neben einer polygenetischen Prädisposition eine Reihe von sekundären umweltbedingten Faktoren diskutiert. Hierzu zählen Adipositas (Fettleibigkeit), metabolische Faktoren, Alter und Mangel an körperlicher Aktivität. Nicht von allen Wissenschaftlern wird der Einfluß von kohlenhydratreichen Lebensmitteln mit einem hohen Glykämischen Index akzeptiert.

Besserungen beim Patienten mit einer Reduktion der Insulinresistenz werden im allgemein erreicht werden durch:

  • Bewegung
  • eine (z.B.ärztlich) betreute Diät (mit Gewichtsabnahme)
  • Insulinsensitizer
  • Bestimmte orale Antidiabetika

Insulinanaloga

Insulinanaloga sind vom Humaninsulin abgeleitete Strukturvariationen, also modifizierte Insuline. Durch gentechnologische Methoden wurden einzelne der insgesamt 51 Aminosäuren mit dem Ziel ausgetauscht, ein verändertes bzw. vorteilhafteres Wirkungsprofil zu erreichen. So sind heute mittlerweile kurz- und langwirkende Insuline für Diabetes-Patienten verfügbar. Zum Beispiel wurde durch den Austausch der Aminosäuren Lysin und Prolin an den Positionen 28 und 29 der B-Kette des Insulins das kurzwirksame Analogon Lispro (Humalog) generiert, welches sich durch einen rascheren Wirkungseintritt und eine kürzere Wirkungsdauer, bedingt durch die Tatsache, dass die einzelnen Moleküle im Unterhautfettgewebe frei vorliegen (Normalinsulin: Hexamere), auszeichnet. Weitere Insulinanaloga sind Glargine (Lantus), Aspart (NovoRapid),(glulisin) Apidra, (Insulindetemir) Levemir.

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Risiken der Insulinanaloga

Der Hauptvertreter der Analoginsuline - Lispro - ist weltweit in der Diabetestherapie eingesetzt. In der Zulassungsstudie wurde das vermehrte Retinopathierisiko nicht grundsätzlich ausgeschlossen. Aus diesem Grund kamen diverse Fomulierenungen auf, die Patienten das Fürchten von Analoginsulinen beibrachten. Mittlerweile existieren wissenschaftlich saubere Studien, die ein erhöhtes Retinopathierisiko durch Lispro ausschließen.

Lantus (Insulin glargin) wird als Förderer von Augenschädigungen diskutiert. Dabei kann bei einer (mit Lantus leicht möglichen) schnellen Einstellung von vorher schlechten auf sehr gute Blutzuckerwerte eine Retinopathie auftreten.

Im deutschen Gesundheitswesen wird momentan diskutiert, ob den deutlich höheren Kosten der Analoginsuline auch ein deutlich höherer Nutzen gegenüber steht. Darüber hat insbesondere der Gemeinsame Bundesausschuss zu entscheiden. Die Tendenz geht zurzeit dahin, dass Analoginsuline zumindest für alle Patienten, die sie heute schon bekommen, zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung verordnungsfähig bleiben sollen (vgl. www.g-ba.de/cms/upload/pdf/news/Themen-Nutzenbewertung-Insulinanaloga.pdf). Besondere Beachtung findet innerhalb der genannten Kosten-Nutzen-Diskussion eine vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) im Februar 2006 veröffentlichte Untersuchung (siehe www.iqwig.de/index.140.html). In dieser Untersuchung sind sieben so genannte RCT-Studien als Grundlage einer Nutzenbewertung kurzwirksamer Insulinanaloga bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 ausgewertet worden. Das IQWIG kommt zu dem Ergebnis, dass eindeutige Vorteile der Insulinanaloga nicht nachgewiesen seien. In der Folge der Veröffentlichung dieses Berichts kam es zu intensiven Diskussionen über die verwendeten wissenschaftlichen Methoden.

Siehe auch:

Weblinks

Diabetes | Hormon | Protein | Arzneistoff | ATC-A10

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