Gourt Home::Gourt :: Herzglykosid
Herzglykoside ist eine Oberbezeichnung für herzwirksame chemische Substanzen, deren gemeinsames Merkmal die Tatsache ist, dass sie mit Zuckermolekülen glykosidisch verbundene Steroidderivate (oder Derivate des Gonans) sind. Medizinisch eingesetzt werden die Digitalisglykoside Digoxin Digitoxin und Strophantin.
Chemische Eigenschaften
Diese Steroidglykoside bestehen aus einem Aglykon resp. Genin (= Cyclopentanperhydrophenanthren ("Steroid") + ungesättigter Laktonring), an das glykosidisch ein bis vier Zuckermoleküle gebunden sind. Bei 5-gliedrigem Lactonring spricht man von Cardenoliden, bei 6-gliedrigem Lactonring von Bufadienoliden. Sie werden auch kardiotone Steroide genannt.
Die verschiedenen Herzglykoside unterscheiden sich beträchtlich in Hinsicht auf ihre Wasser- und Fettlöslichkeit, was ihre unterschiedliche Resorption nach oraler Gabe betrifft.
Natürliches Vorkommen
Es sind etwa 200 Arten der Herzglykoside bekannt. Man findet diese Glykoside als sog. Cardenolide in verschiedenen Pflanzen, aber auch bei Wirbeltieren aus dem Reiche der Schlangen und Kröten. Pflanzen, die Herzglykoside enthalten sind z.B.:
Aufgrund der (schon im alten Ägytpten) bekannten herzwirksamen Wirkungen mancher Glykoside wurde seit etwa 100 Jahren nach sogenannten endogenen Herzglykosiden gesucht, die jedoch erst in den letzten Jahren Isolierung von mindestens 6 derartiger Substanzen geführt hat. Der Bildungsort ist meist die Nebenniere. Es wird vermutet, dass sie zu einer neuen Klasse von Steroidhormonen gehören, einige davon scheinen an der Regelung des Blutdrucks beteiligt zu sein. Bekannte isolierte endogene Herzglykoside sind:
- ein 11B-Hydroxy-Isomer des Ouabains (Hamlyn 2003)
- 19-Norbufalin
- Marinobufagenin
- Proscillaridin-like-Inhibitor
- Digoxin-like Inhibitor
Unter Digitalisglykoside fasst man chemische Substanzen des Wolligen Fingerhuts (Digitalis lanata) und des Roten Fingerhuts (Digitalis purpurea) zusammen, die Einfluss auf die Herzfunktion nehmen. Dazu zählen Lanatosid A - E, Digitoxigenin, Gitoxigenin, Digoxygenin und Purpureaglykosid A und B. In der Medizin eingesetzt werden Digitoxin (aus Digitalis purpurea) und Digoxin (aus Digitalis lanata).
Digitoxin gehört zu der Gruppe der Digitalisglykoside und wird aus den Blättern des Roten Fingerhutes gewonnen. Um 6 g Digitoxin zu isolieren, müssen 10 kg Fingerhutblätter aufgearbeitet werden. Digitoxin besteht aus Zuckerbestandteilen und einem Steroid und hat die Summenformel C41H64O13.
Weiterhin wird diskutiert und geforscht, in welchem Umfang Digitalisglykoside im menschlichen Körper selbst synthetisiert werden und in welchen Mengen sie vorkommen.
Wirkung
Digitalisglykoside bewirken am Herzen eine Steigerung der Kontraktionskraft (positive Inotropie) sowie eine Verlangsamung der Frequenz sowohl bei der Reizentstehung als auch bei der Reizüberleitung von den Vorhöfen auf die Kammern (negative Chronotropie und Dromotropie). Sie können deshalb zur Therapie einer Herzinsuffizienz oder einer supraventrikulären Tachykardie eingesetzt werden.
Sowohl Digoxin als auch Digitoxin können als Tablette eingenommen werden. Die Ausscheidung erfolgt bei Digoxin über die Nieren mit einer Halbwertszeit von 1,5 Tagen, bei Digitoxin über Nieren und Galle, wobei die Wiederaufnahme im Darm (Enterohepatischer Kreislauf) zu einer Halbwertszeit von 7 Tagen führt. Angesichts der potentiellen Toxizität wird daher normalerweise Digoxin bevorzugt. Digoxin darf aber nicht bei Niereninsuffizienz eingesetzt werden, während Digitoxin nur bei kombinierter Leber- und Niereninsuffizienz kontraindiziert ist.
Strophantin wird intravenös oder alternativmedizinisch auch oral zur Prophylaxe und symptomatischen Behandlung von Angina Pectoris und leichter Herzinsuffizienz verabreicht. Es wird ebenfalls über die Niere ausgeschieden.
Die langen Halbwertszeiten haben zur Folge, dass zur Aufsättigung zunächst eine Initialdosis nötig ist, die höher ist als die spätere tägliche Erhaltungsdosis. Diese Aufsättigung sollte heute unter Kontrolle des Blutspiegels erfolgen. Früher wurde sie so lange fortgesetzt, bis sich erste Intoxikationszeichen zeigten.
Intoxikation
Eine Überdosierung zeigt sich in Sehstörungen, typischerweise gelb-grün Sehen, kann aber auch zu lebensgefährlichen Herzrhytmusstörungen führen. Bei Intoxikation infolge von Therapiefehlern oder Suizidversuchen wird ein aus Schafserum gewonnenes Digitalis-Antidot verabreicht, das den Wirkstoff durch Bindung an Digitalis-Antikörper inaktiviert.
Da die Wirkstärke der Herzglykoside durch viele Medikamente wie auch durch schwankende Elektrolytkonzentrationen beeinflusst werden kann und sie darüber hinaus nur eine geringe therapeutische Breite besitzen, sollte ihr Einsatz in individueller Dosierung unter engmaschiger Blutspiegelkontrolle erfolgen. Dies betrifft insbesondere die Digitalis-Glykoside (Digoxin, Digitoxin), bei denen sich der therapeutische und der toxische Bereich mitunter sogar überschneiden können. Orales Strophanthin ist aufgrund des zellulären Wirkmechanismus (Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe durch physiologische Konzentrationen), der demjenigen von Digitalis entgegengesetzt ist (Hemmung der Na-K-Pumpe, s.o.) wesentlich unproblematischer zu handhaben; ernste Nebenwirkungen von oralem Strophanthin sind zwar in der Roten Liste aus Gründen der Einordnung als Herzglykosid aufgeführt (= die von Digitalis), aber de facto nicht bekannt.
In der Vergangenheit wurden zur Mengenbestimmung von Herzglykosiden sog. Meerschweincheneinheiten MSE verwendet, die von der toxischen Wirkung auf Meerschweinchen abgeleitet wurden.
Nach jahrzehntelanger Anwendung in der Medizin bei der Therapie des schwachen "Altersherzens" (Herzinsuffizienz) treten die Herzglykoside zunehmend in den Hintergrund denn es hat sich gezeigt daß sie lediglich die Symptomatik günstig beeinflussen können, jedoch andererseits eine Herzinsuffizienz auf Dauer verschlimmern können.
Wirkmechanismus
Digitalis-Glykoside, Glykoside vieler Pflanzen (Cardenolide enthaltend), die Bufadienolide und hohe intravenöse Dosen von g- und k-Strophanthin hemmen die Natrium-Kalium-Pumpe, was zur Steigerung der intrazellulären Natriumkonzentration und über den Natrium-Calcium-Austauscher zur Steigerung der intrazellulären Calciumkonzentration führt, diese bewirkt dann die Steigerung der Kontraktion.
Da jedoch die Herzmuskelzellen eines Menschen mit Herzinsuffizienz zuviel Calcium enthalten ("calcium overload", der zur Minderung der Kontraktilität führt), war es bis vor kurzem ein unverständliches Paradoxon, warum eine weitere Steigerung des zellulären Calcium-Gehalts zur Steigerung der Kontraktilität führen kann.
Eine mögliche erklärende Hypothese: Die alpha2- und alpha3-Isoformen der Natrium-Kalium-Pumpen sind zusammen mit den Natrium-Calcium-Austauschern direkt über den Ausläufern des Calcium-Speichers der Zelle (Sarkoplasmatisches Retikulum) lokalisiert. Diese funktionelle Einheit wird Plasmerosom genannt. Hierdurch kann die lokale Natrium- bzw. Calcium-Konzentration durch Hemmung nur relativ weniger Natrium-Kalium-Pumpen durch Herzglykoside gesteigert werden, was das Sarkoplasmatische Retikulum zur Freisetzung von wesentlich größeren Mengen an Calcium an die kontraktilen Proteine (bei z.B. jedem Herzschlag) anregt, ohne daß sich die Gesamt-Konzentration der Zelle an Natrium- und Calcium wesentlich verändert. Diese wird eher durch die alpha1-Isoform der Natrium-Kalium-Pumpe reguliert. Die Plasmerosome wurden für Nervenzellen und Arterien-Muskelzellen bereits nachgewiesen (Blaustein et al. 2002 und 1998) und sind wahrscheinlich auch in Skelett- und Herzmuskelzellen vorhanden (He et al. 2001, James et al. 1999).
Geringe, d.h. physiologische Konzentrationen von g-Strophanthin führen zum Gegenteil des bisher einzig anerkannten Wirkmechanismus, d.h. zur Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe (ca. 50 Studien, z.B. Gao et al. 2002, Saunders & Scheiner-Bobis 2004) mit resultierender Reduzierung des zellulären Natrium- und Calcium-Gehalts. Dies kann zu einem negativ inotropen Effekt wie bei einem Nitro-Präparat (Belz et al. 1984, an Herzgesunden) oder auch zu einem positiv inotropen Effekt (Dohrmann & Schlief-Pflug 1986, an Herzkranken) führen (wahrscheinlich je nach Ausganglage der Calcium-Konzentration der Herzmuskelzellen).
Auch k-Strophanthin kann die Na-K-Pumpe stimulieren (Repke 1963). Digoxin vermag dies jedoch nicht (Saunders & Scheiner-Bobis 2004). Dies erklärt z.B. die gegensätzliche Wirkung von Strophanthin und Digoxin bei Angina pectoris, wobei Strophanthin positiv auf EKG und Anfallshäufigkeit wirkt (u.a. Salz & Schneider 1985, Kubicek & Reisner 1973), Digoxin bekanntlich jedoch negativ (u.a. Kubicek & Reisner 1973).
Biochemie
Die biochemische Wirksamkeit des Toxins basiert auf einer Inhibition der Na+/K+-ATPase, welche vermehrt in der Herzmuskulatur zu finden ist. Daraufhin steigt die Na+-Konzentration im Cytosol. In der Membran befindet sich unter anderem auch ein passiver Transporter, der unter Ausnutzung eines Gradienten Ca2+ aus der Zelle und Na+ in die Zelle im Verhältnis 1:3 pumpt. Steigt jedoch die Konzentration von Natrium in der Zelle durch Hemmung der Na+/K+-ATPase, dann verliert der passive Transporter mit dem Gradienten seinen Antrieb und ist nicht mehr in der Lage Ca2+ aus der Zelle zu befördern. Dieser Konzentrationsanstieg von Calcium hat eine bessere Kontraktionsfähigkeit des Muskels und ergo eine Stärkung desselben zur Folge .
Weblinks
Kardiologie | Pharmazie | Chemische Verbindung | Arzneistoff | Gift
Cardiac glycoside | Glycoside cardiotonique | 強心配糖体 | Cardioglicosideo | Glycoside tim | 强心甙类
"Herzglykosid"