Hämoglobin

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Als Hämoglobin (Hb) bezeichnet man den eisenhaltigen roten Blutfarbstoff in den roten Blutkörperchen (Erythrozyten) der Wirbeltiere (und einiger Molluscen sowie weniger Crustaceen und Insekten) und seine Varianten. Es stellt wie auch das Myoglobin einen wichtigen Sauerstoff-Transporteur im Körper dar. Hämoglobin besteht aus vier Untereinheiten, wobei jede aus dem eisenbindenden Molekül Häm als prosthetische Gruppe (Nichtproteinanteil) und einem Proteinanteil - dem Globulin - besteht. Das Häm ist außerdem für die rote Farbe des Hämoglobins verantwortlich. In evolutionstheoretischer Hinsicht ist dabei interessant, dass die Struktur des Häms der des Chlorophylls, bei dem Magnesium statt Eisen das Zentralatom bildet, sehr ähnlich ist. Es gilt als Prototyp eines hochregulierten Proteins (siehe Allosterie und Kooperativität), was u. a. darauf beruht, dass es sich um ein Tetramer aus zwei alpha- und zwei beta-Untereinheiten (beim Erwachsenen) handelt. Abbauprodukt des Hämoglobins ist das Bilirubin.

Struktur des Häms

Heme.svg Das Hämoglobin stellt eines der bestuntersuchten Proteine dar, seine Struktur wurde zusammen mit der des Myoglobin als eine der ersten überhaupt von Max Perutz und John Kendrew mit Hilfe der Röntgenkristallographie ermittelt. Im Zentrum des Häm (Protoporphyrin IX) ist ein Eisen-(II)-Ion positioniert. In dieser Situation ist es in der Lage 5–6 Ligandenbindungen aufzubauen, abhängig von der Tatsache ob Sauerstoff gebunden ist oder nicht. Vier Bindungen entstehen dabei mit den Stickstoffen des Pyrrolrings, der Porphyringruppe. Somit ist der Ring annähernd planar. Oberhalb ist dann ein proximales Histidin (Imidazol) gebunden. Dieses steht orthogonal zu den anderen vier Bindungen. Die sechste Bindung erfährt das Sauerstoffmolekül, das auf der Unterseite zwischen dem Häm und einem distalen Histidin positioniert ist.

Eigenschaft und Leistungen des Hämoglobin-Moleküls

globuläres Protein extremer Löslichkeit (Löslichkeitsgrenze 34 %, das ist eine 5 mM Lösung)
Affinität zu Sauerstoff regulierbar (allosterisches Protein) mit den beiden alternativen Konformationen

– R (relaxed, Sauerstoff-bindend)

– T (tense, Kohlenstoffdioxid-bindend)

1 g Hb kann in vitro 1,389 ml Sauerstoff binden, in vivo jedoch nur 1,34 ml (Hüfnersche Zahl)
kooperative Bindung von vier Sauerstoffmolekülen mit steigender Affinität (positive Kooperativität)
Schutz des zweiwertigen Häm-Eisens vor Valenzwechsel

Haemo-bnd-kurve.gif Hämoglobin besitzt eine charakteristische Sauerstoffbindungskurve, die im physiologischen Bereich sehr flach verläuft - seine Sauerstoffbeladung ändert sich nur gering in der Relation zum Sauerstoffpartialdruck. Weiterhin sehr auffällig: der Halbsättigungsdruck bei 26 mm Hg, sowie der S-förmige-Verlauf (siehe Kooperativität).

da in 100 ml Blut 15 g Hb enthalten sind, ergibt sich mit Hilfe der Hüfner-Zahl für 100 ml Blut eine 100-prozentige Sauerstoffsättigung zu 15 * 1,34 = 20,1 ml Sauerstoff
"mm Hg" steht für Millimeter Quecksilbersäule, Torr - eine Einheit des Drucks (SI-Formelzeichen: p), die in der Medizin häufig verwendet wird - z. B. auch bei der Blutdruckmessung

Funktionelle Zusammenhänge

Die Sauerstoffbindungskurve wird auf der X-Achse nach rechts verschoben durch:

Temperaturanstieg
Absinken des pH-Werts (Azidose)
Steigerung der Konzentration von 2,3-Bisphosphoglycerat in den Erythrozyten
Steigerung der Konzentration von Kohlenstoffdioxid

Die Rechtsverschiebung führt dazu, dass das Hämoglobin leichter Sauerstoff abgibt. Ein Beispiel: Ein arbeitender Muskel verbraucht sehr viel Sauerstoff für die Kontraktion. Da er die Energie z. T. in Wärme umsetzt, steigt in der arbeitenden Muskulatur die Temperatur an. Außerdem setzt er Lactat (eine Säure) frei, der pH-Wert sinkt. Durch den gesteigerten Stoffwechsel entsteht vermehrt Kohlenstoffdioxid: durch die lokalen Effekte kann die Muskulatur mehr Sauerstoff aus dem Blut entnehmen.

Die Muskulatur verfügt über Myoglobin (siehe unten), das eine höhere Affinität zu Sauerstoff besitzt (Sauerstoff stärker anzieht). Es dient als Sauerstoff-Speicher.

Die Sauerstoffbindungskurve wird auf der X-Achse nach links verschoben durch:

Temperaturabnahme
Anstieg des pH-Werts (Alkalose)
Absinken der Konzentration von 2,3-Bisphosphoglycerat in den Erythrozyten
Absinken der Konzentration von Kohlenstoffdioxid

Die Linksverschiebung führt dazu, dass Hämoglobin Sauerstoff stärker bindet. Dies macht man sich z. B. bei Herzoperationen zu nutze, indem man den Patienten unterkühlt, um sein Blut maximal mit Sauerstoff zu sättigen. Tiere, die Winterschlaf halten, profitieren ebenfalls von diesem Effekt. In den Lungen wird ein Teil des Kohlendioxids im Zuge der Ausatmung abgegeben - das Hb kann wieder leichter mit Sauerstoff beladen werden.

Während der Schwangerschaft muss Sauerstoff durch die Plazenta (Mutterkuchen) zum Fötus transportiert werden. Das ungeborene Kind besitzt einen anderen Hämoglobin-Typ, das HbF, das Sauerstoff mit wesentlich höherer Affinität bindet. Außerdem ist der Hämatokrit im Vergleich zur Mutter stark erhöht. Auf diese Weise gelangt durch die Nabelschnur genug Sauerstoff zum Fötus.

Kohlenmonoxid, CO, ist sehr giftig: Es bindet 200-300 Mal leichter an Hb als Sauerstoff. Einmal gebunden, kann es z. B. lediglich durch Sauerstoffdruckbehandlung in einer Druckkammer verdrängt werden - es blockiert also Bindungsstellen für Sauerstoff. Bei starken Rauchern sind bis zu 10 Prozent des Hämoglobins mit CO besetzt - mit ein Grund ihrer Kurzatmigkeit.

2,3-Bisphosphoglycerat ist ein Nebenprodukt des Glucose-Stoffwechsels der roten Blutkörperchen. Es bindet an Hämoglobin und verursacht einen allosterischen Effekt; die Abnahme der Affinität des Hbs zum Sauerstoff. Eine Erhöhung der 2,3-BPG-Konzentration ist bei der Höhenanpassung zu beobachten. Sinn dieser Regulation ist folgender: Ist die Sauerstoffsättigung im Blut durch die "dünne Luft" in großer Höhe vermindert, gibt Hb den gebundenen Sauerstoff an die Verbraucher schlechter ab als bei hoher Sättigung (siehe Bindungskurve). Trotzdem muss die Versorgung aller Organe mit O₂ gewährleistet sein. Hb muss also weniger affin zum Sauerstoff werden, um die Peripherie ausreichend zu versorgen.

Hämoglobin-Typen

Durch Genduplikationen des Globin-Gens sind unterschiedliche Untereinheiten des Hämoglobins entstanden, welche unterschiedliche Affinitäten für Sauerstoff besitzen. Die Kombinationen dieser Untereinheiten als Tetramer werden je nach Sauerstoffbedarf zu unterschiedlichen Zeitpunkten synthetisiert, beispielsweise um als Fötus im Mutterleib Sauerstoff aus dem mütterlichen Blut zu erhalten.

Embryonale Hämoglobine

Gower 1 (ξ₂ε₂)
Gower 2 (α₂ε₂)
Hämoglobin Portland (ξ₂γ₂)

Adulte Hämoglobine

Adulte Hämoglobine werden embryonal und nach der Geburt exprimiert.

Hämoglobin F (α₂γ₂) - Im Fötus das dominierende Hämoglobin, in Erwachsenen 1 %
Hämoglobin A (α₂β₂) - 97 %
Hämaglobin A₂ (α₂δ₂) - 2,5 %; δ Synthese beginnt gegen Ende der Embryonalentwicklung

Normalbereich

Als Normalbereich wird der Bereich bezeichnet in dem die Werte von 96% aller gesunden Menschen liegen.

Hämoglobin bei Menschen
	g/dl (alte Einheit)	mmol/l (SI-Einheit)	bgcolor="white" align=center	Männer	14–18	8,7–11,2	bgcolor="white" align=center	Frauen	12–16	7,5–9,9

ein erhöhter Hämoglobin-Wert bedeutet meistens auch eine erhöhte Erythrozyten-Anzahl und kann z. B. bei Aufenthalt in großen Höhen (Sauerstoffmangel) oder durch Flüssigkeitsverlust auftreten (Polyglobulie).
ein verringerter Hämoglobin-Wert wird als Anämie bezeichnet.

Ein erhöhter/verringerter Hämoglobin-Wert ist immer abhängig vom Normalwert. Liegt der Normalwert bei 11,2 mmol/l dann kann ein Wert von 8,7 mmol/l schon zu Symptomen von Anämie führen. Liegt der Normalwert bei 9 mmol/l dann treten bei 8,7 mmol/l noch keine Symptome auf.

Die Höhe des Hämoglobinwertes ist maßgeblich bei der Zulassung zur Blutspende. Männer müssen einen Mindestwert von 13,5 g/dl - Frauen von 12,5 g/dl aufweisen, um vom Spendearzt zugelassen zu werden. Bestimmt wird der HB-Wert mittels elektronisch messender HB-Photometer.

Degradation von Hämoglobin

Wenn die roten Blutkörperchen das Ende ihres Lebens erreicht haben, werden sie in der Milz und der Leber aufgebrochen und das Hämoglobin inklusive des Eisens wiederverwertet. Das Hauptprodukt des Hämoglobinabbaus ist Bilirubin. Bilirubin hat im Körper keine wirkliche Funktion. Beim gesunden Menschen wird Bilirubin in der Leber abgebaut und dann größtenteils mit der Galle in den Darm abgegeben und über den Stuhl ausgeschieden. Ein geringer Anteil des Bilirubins wird wieder über den Darm aufgenommen und über die Niere ausgeschieden (gelbe Farbe des Urins). Verschiedene Lebererkrankungen wie die Leberentzündung (Hepatitis) oder Abflussbehinderungen in der Gallenblase (Gallensteine) führen zu einer erhöhten Bilirubinkonzentration. Bilirubin ist der Farbstoff, der bei Einlagerung in die Haut zur so genannten Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut und Augäpfel) führt.

Andere Sauerstoff-bindende Proteine

Hämoglobin ist nicht das einzige Sauerstoff-bindende Protein in der Natur. Es existieren eine Vielzahl von Sauerstoff-bindenden und -transportierenden Proteinen in der Tier- und Pflanzenwelt inklusive Bakterien, Protozoen und Pilze.

Myoglobin: Im Muskel von Wirbeltieren (inklusive Mensch) findet man Myoglobin, ein Monomer der mit Hämoglobin nah verwandt ist. Es dient als Sauerstoffspeicher im Muskel. Die Affinität zu Sauerstoff ist höher als beim Hämoglobin, es nimmt also Sauerstoff aus dem Blut auf und gibt ihn bei Bedarf ab.

Cytoglobin: Mit Myoglobin verwandt und erst vor kurzem entdeckt wurde Cytoglobin, welches in nahezu allen Zellen der Wirbeltiere vorkommt. Es dient vermutlich ebenso als Sauerstoffspeicher in der Zelle. Es scheint sogar, dass Myoglobin wohl während der Evolution die muskelspezifische Variante des Cytoglobins geworden ist.

Neuroglobin: Eine weitere Verwandte von Cytoglobin und ebenso erst vor kurzem entdeckt ist Neuroglobin. Dieses kommt in neuronalem Gewebe vor (Gehirn, Netzhaut des Auges). Es bindet den Sauerstoff mit hoher Affinität und speichert ihn vermutlich für Zeiten eines Mangels.

Hämocyanin: Der zweithäufigste Sauerstofftransporter in der Tierwelt wird im Blut von vielen Arthropoden und Mollusken gefunden. Statt Eisen wird Kupfer als prosthetische Gruppe verwendet. Es hat eine blaue Farbe, wenn es oxygeniert ist.

Hämerythrin: Einige marine Invertebraten und wenige Arten der Anneliden verwenden dieses Eisen enthaltende non-Häm Protein um Sauerstoff in ihrem Blut zu transportieren. Es hat eine rosa/violette Farbe, wenn es oxygeniert ist.

Vanabin: wird in Seescheiden gefunden und wechselwirkt mit dem seltenen Metall Vanadium als prosthetischer Gruppe.

Erythrocruorin: kommt bei vielen Anneliden vor, inklusive dem Regenwurm. Riesiges Blut-Protein, mit vielen Eisen-Häm-Untereinheiten in einem Proteinkomplex (>3500 kDa).

Pinnaglobin: Wird nur im Mollusken Pinna squamosa gefunden. Braunes, Mangan-basiertes Porphyrin-Protein.

Leghemoglobin: In Leguminosen, wie der Soyabohne, werden die Stickstoff-fixierenden Bakterien in den Wurzeln mit diesem Eisen-Hämprotein vor Sauerstoff geschützt.

Rolle bei Krankheiten

Reduzierte Hämoglobinwerte, mit oder ohne Reduktion der Zahl von roten Blutkörperchen, führen zu den Symptomen einer Anämie. Es gibt viele Ursachen für eine Anämie, wobei Eisenmangel der häufigste Grund in der westlichen Welt sein dürfte. Durch Eisenmagel wird die Häm-Synthese gehemmt. Als Folge sind die roten Blutkörperchen hypochromisch (ohne die rote Farbe) und mikrozytisch (kleiner als normal). Bei einer Hämolyse (verstärkter Abbau von roten Blutkörperchen), tritt eine Gelbsucht auf, verursacht durch das Hämoglobin-Metabolit Bilirubin.

Mutationen in den Globinketten sind mit verschiedenen Hämoglobinopathieen verbunden, wie die Sichelzellenanämie und Thalassämie. Eine Gruppe von genetischen Defekten, bekannt als Porphyrie, führen zu einer Störung der Hämsynthese.

Siehe auch

Weblinks

The Globin Gene Server - englischsprachige wissenschaftl. Seite über Globine
Interaktives Model von Hämoglobin
Biorama - Sauerstofftransport im Blut

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