Gourt Home::Gourt :: GABA-Rezeptor
GABA-Rezeptoren sind Transmembranproteine von Nervenzellen, die spezifisch den Neurotransmitter γ-Aminobuttersäure binden. Es gibt ionotrope und metabotrope GABA-Rezeptoren. Zu den ionotropen Rezeptoren zählen der GABAA- und der GABAC-Rezeptor. Der metabotrope GABA-Rezeptor heißt GABAB-Rezeptor.
GABAA-Rezeptoren
Aufbau
GABAA-Rezeptoren sind ligandenaktivierte Ionenkanäle, welche für Chlorid- und Bikarbonationen durchlässig sind. Es handelt sich um Heteropentamere, das heißt sie sind aus fünf verschiedenen Untereinheiten aufgebaut (Penta = fünf; hetero = verschieden). Jede Untereinheit durchspannt die Zellmembran vier mal. Es gibt sieben Klassen homologer Untereinheiten. Die drei wichtigsten sind:
- α (mit 6 Vertretern; α1-α6)
- β (mit 4 Vertretern; β1-β4)
- γ (mit 4 Vertretern; γ1-γ4)
Die meisten GABAA-Rezeptoren im Gehirn sind aus 2xα-, 2xβ- und 1xγ-Untereinheiten aufgebaut. Neben der Bindestelle für Gamma-Aminobuttersäure besitzt der funktionsfähige GABA-A-Rezeptor noch weitere Bindestellen für Benzodiazepine an der γ-Untereinheit und für Barbiturate und Neurosteroide an der β-Untereinheit.
Funktion
Der GABA-A-Rezeptor ist sehr weit im Gehirn und Rückenmark verbreitet und der wichtigste inhibitorische Rezeptor im zentralen Nervensystem (ZNS). 30% der Transmittermenge im ZNS entfallen auf GABA. Besondere Funktion hat er in den Basalganglien und dem Kleinhirn, wo er an der motorischen Kontrolle beteiligt ist. Die Purkinje-Zelle des Kleinhirns ist z.B. GABAerg. Im Thalamus wirkt GABA an der Einleitung und Aufrechterhaltung des Schlafs. Hier ist auch der Hauptangriffsort der pharmakologischen Beeinflussung durch Benzodiazepine und Barbiturate (s.o.). Im Rückenmark befinden sich GABA-Rezeptoren auf Motorneuronen, und sie sind an der Reflex-Verschaltung ebenso wie der Koordination von Bewegungsabläufen beteiligt (siehe: Renshaw-Zellen). Einige funktionelle Unterschiede stehen in Verbindung mit den verschiedenen α-Untereinheiten:
- α1-Untereinheiten kommen in GABA-Rezeptoren mit sedativer Funktion vor,
- α2-Untereinheiten sind mit der anxiolytischen angstlösenden Funktion des Rezeptors in Verbindung zu setzen, und
- α3-Untereinheiten kommen in Rezeptoren vor, die vornehmlich eine muskelrelaxierende Wirkung besitzen.
Pharmakologische Beeinflussung
- Tranquilizer wie Benzodiazepine verstärken die sedative und anxiolytische Wirkung von GABA.
- Barbiturate sind in der Lage, ohne GABA den GABAA-Rezeptor zu aktivieren und werden in der Anästhesie als Schmerzmittel und zum Einleiten der Narkose benutzt.
- Muscimol ist das Gift des Fliegenpilzes und ein Agonist des GABAA-Rezeptors. In zu hoher Dosis führt es zur Atemlähmung.
- Bicucullin ist ein Antagonist des GABAA-Rezeptors. Dieser Wirkstoff besitzt nur experimentelle aber keine klinische Relevanz
- alpha-Thujon ist, nach Höld et al. (2000), möglicherweise ein nicht-kompetitiver Antagonist am GABAA-Rezeptor. Darauf beruht möglicherweise seine krampfauslösende Wirkung.
- Picrotoxin blockiert den Chloridkanal des GABAA-Rezeptors. Es handelt sich ebenfalls um eine Substanz, die nur experimentell zu Forschungszwecken eingesetzt wird.
- Antiepileptika wie Valproat hemmen den Abbau von GABA und werden verordnet, um das Auftreten von epileptischen Anfällen zu verhindern.
- Tiagabin ist ein selektiver GABA-Wiederaufnahmehemmer und soll ebenfalls die Konzentration von GABA im synaptischen Spalt erhöhen, um das Auftreten der Epilepsie zu verhindern.
- Neurosteroide sind Abbauprodukte von Androgenen und Progesteronen. Sie kommen physiologisch im Körper vor und üben eine modulierende Wirkung auf GABAA-Rezeptoren aus.
- Alphaxolan ist ein synthetisch hergestelltes Neurosteroid und wird in der Analgesie verwendet.
- Diazepam-binding-Inhibitor (DBI) bindet an der Benzodiazepin-Bindestelle und verdrängt dadurch Benzodiazepine von dieser. Das Vorkommen von DBI im Nervensystem zeigt, dass es auch physiologische Agonisten der Benzodiazepin-Bindungsstelle gibt. Die Funktion dieses Peptids ist bisher unklar.
- β-Carboline wirken an der Benzodiazepin-Bindestelle als inverse Agonisten, was bedeutet, dass sie die verschlossene Konformation des Ionenkanals stabilisieren. β-Carboline werden als Drogen missbraucht, allgemein spricht man ihnen jedoch eine angstauslösende Wirkung zu.
Es darf nicht unterschätzt werden, dass die Substanzen, die stiumulierend auf den GABA-A-Rezeptor wirken auch potentiell suchtauslösend sind. Dies gilt vor allem für die große Substanzklasse der Barbiturate und Benzodiazepine.
GABA-Rezeptoren unterliegen der pharmakologischen Toleranz. Das bedeutet, dass bei Gabe von Medikamenten, die den Rezeptor beeinflussen mit der Zeit eine immer größere Dosis benötigt wird, um den gleichen Effekt zu erzielen.
GABAC-Rezeptoren
GABAC-Rezeptoren werden nicht durch Bicucullin gehemmt und sind insensitiv gegen Benzodiazepine, Barbiturate und Neurosteroide. Sie aktivieren und inaktivieren langsamer als die GABAA-Rezeptoren und desensitisieren nicht.
Ähnlich wie die GABAA-Rezeptoren sind auch die GABAC-Rezeptoren Heteropentamere.
GABAC-Rezeptoren kommen in der Netzhaut, im Hippokampus, in den Colliculi superiores sowie im Rückenmark vor.
Metabotrope GABA-Rezeptoren
GABAB ist der metabotrope GABA-Rezeptor.
Der GABAB-Rezeptor wird von einem Transmembran-Protein mit 7 Transmembrandomänen gebildet. Der Second-Messenger-Prozess wird durch ein Gi-Protein vermittelt und führt postsynaptisch zu einer Aktivierung von ligandengestuerten Kalium-Kanälen und so zu einem IPSP und präsynaptisch neben der Kalium-Kanal-Aktivierung auch noch zu einem Verschließen von ligandengesteuerten Calcium-Kanälen.
"GABA-Rezeptor"