Epigenetik

Epigenetik beschäftigt sich mit sämtlichen vererbbaren Varianten der Genexpression, die ohne eine eigentliche Veränderung der DNA-Sequenz einhergehen. Eng damit verknüpft sind physiologische Prozesse der Individualentwicklung von Organismen. In beiden Fällen geht es vornehmlich darum zu verstehen, wie Information über die Genregulation, die nicht in der DNA-Sequenz codiert ist, von einer Zell- oder Organismen-Generation in die nächste gelangt. So ist auch die griechische Vorsilbe 'epi' in Epigenetik zu verstehen: Als 'zusätzlich zu' der genetischen Information, die in der DNA kodiert ist. Letzteres beschreibt das Wissenschaftsgebiet der Genetik.

Als Epigenom wird der epigenetische Zustand einer Zelle bezeichnet. Beispielsweise gehen aus einem einzelnen Embryo im Verlauf seiner Entwicklung eine Vielzahl verschiedener Zelltypen hervor, die alle das selbe Genom haben. Die Verschiedenartigkeit dieser Tochterzellen lässt sich also weniger auf das Genom, als vielmehr auf dessen Informationsumsetzung zurückführen. Somit stellt ein einziges Genom häufig die Basis vieler Epigenome dar.

Viele Wachstumsprozesse beruhen auf der Weitergabe von Information von einer Zelle auf ihre Tochterzellen, ohne dass diese Information in der DNA-Sequenz kodiert ist. Aus sich teilenden Fibroblasten werden neue Fibroblasten, und keine Leber- oder Nervenzellen. Epigenetische Vererbung bezeichnet diese Vererbungsprozesse; auch auf Ebene individueller Organismen wird diese Form der Vererbung hin und wieder gefunden, wenn nämlich Organismen ihren Nachkommen einen bestimmten Zustand oder ein bestimmtes Merkmal vererben - ohne entsprechende Mutation der DNA-Sequenz.

Die wichtigsten Mechanismen der Epigenetik sind DNA-Methylierung und Chromatinstrukturveränderungen; letztere beruhen besonders häufig auf Histonmodifikationen. Beide Mechanismen sind erst in den letzten Jahren verstärkt untersucht worden, und die zentrale Rolle ihrer regulatorischen Wirkung auf DNA findet zunehmende Anerkennung in der wissenschaftlichen Gemeinschaft. Eine wichtige Histonmodifikationen ist beispielsweise die Acetylierung der K9 und K4 Lysine am Stickstoff-Ende der Kernhistone eines Nukleosoms. So führt die positive Ladung dieses Stickstoff-Endes zur Bindung an die negativ geladenen Phosphate des DNA-Rückgrats, womit diese sich nicht mehr gegenseitig abstoßen können. Damit kann die DNA im Zellkern eng aufgewickelt werden, und ein Zugang von transkriptionsaktiven Molekülen wird wirkungsvoll unterbunden. Wird hingegen Lysin acetyliert, verschwindet die positive Ladung, die negativ-geladene DNA stößt sich selbst ab und kann nicht mehr so eng gepackt werden. Transkriptionsfaktoren können an die DNA binden, womit die DNA weiter geöffnet wird, und wodurch sie für die großen Enzyme wie RNA-Polymerase zugänglich wird: Transkription findet statt.

Histone sind die Zellkernproteine, die wichtige Ordnungsprinzipien der DNA-Verpackung ermöglichen. Acht dieser Proteine (vier Typen) formen einen “Nucleosomenkern” (core particle), der den DNA-Faden quasi als Spule in zwei Windungen aufnimmt. Ein humanes Genom wird durch etwa 25 Millionen derartiger Nucleosomen “komprimiert”, allerdings in unterschiedlichem Ausmaß: in den klassisch als “Euchromatin” bezeichneten, aktiven Regionen besteht gegenüber dem inaktiven “Heterochromatin” eine lockere Packung - diese Regionen sind besser zugänglich.

Der Verpackungsgrad und damit die Regulation ist seinerseits als Folge von Histon-Modifikationen, eben des Histon-Codes zu sehen, durch den das Informationspotential des genetischen Codes enorm erweitert wird. Histon-Modifikationen sind die Phosphorylierung (p) von Serin-Resten, die Acetylierung (ac) von Lysin-Resten, sowie deren Mono- bis Trimethylierung (me1-3) und die Methylierung von Argininresten. Dazu kommen andere komplexere Modifikationen (Ubiquitinylierung, Poly(ADP)-Ribosylierung). Im Zusammenspiel zwischen der Art und dem Ort der Modifikation erweitert sich das regulatorische Potential des Genoms immens. Die letzten Jahre haben zu einigem Verständnis dieser Grundprinzipien geführt, jedoch ist das derzeitige Bild, das nachfolgend tabellarisch dargestellt werden soll, längst noch nicht komplett.

Tabelle 1: Histon-Code der Histone H3 und H4 (zwangsläufig unvollständig). ac, Acetylierung; me, Methylierung; p, Phosphorylierung; HP1: Heterochromatin-spezifisches Protein; PcG, Polycomb Group Protein; Esa1: Acetyltransferase, ein aktivierendes Enzym. Wo ́+́-Symbole geklammert sind, hängt der Effekt von der Kombinatorik verschiedener Modifikationen ab. ́u.u.́, und umgekehrt.

Histone code.png

Literatur

Oskar Hertwig, 1849-1922. Biological problem of today: preformation or epigenesis? The basis of a theory of organic development. W. Heinemann: London, 1896.
Eva Jablonka and Marion J. Lamb. The Changing Concept of Epigenetics. Annals of the New York Academy of Sciences 981:82-96 (2002).
R. Jaenisch and A. Bird (2003) Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. Nat. Genet. 33 (Suppl) 245-254.
Joshua Lederberg, "The Meaning of Epigenetics", The Scientist 15(18):6, Sep. 17, 2001.
R. J. Sims III, K. Nishioka and D. Reinberg (2003) Histone lysine methylation: a signature for chromatin function. Trends Genet. 19, 629-637.
B. D. Strahl and C. D. Allis (2000) The language of covalent histone modifications. Nature 403, 41-45.
C.H. Waddington (1942), "The epigenotype" Endeavour 1, 18–20.
R.A. Waterland, R.L. Jirtle, "Transposable elements: Targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation", Molecular and Cellular Biology 2003 August 1;23(15):5293-5300.

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