Gourt Home::Gourt :: Cyclooxygenase
Die Cyclooxygenase ist ein intrazelluläres Enzym der Prostaglandin
Es findet sich in Leukozyten, Thrombozyten, Endothelzellen, Nierenzellen, Gehirn- und Rückenmarkszellen. Je nach Isoenzym ist es entweder ständig aktiv oder wird durch einen Reiz aktiviert, so zum Beispiel einen Schaden im Gewebe (zum Beispiel eine Verletzung oder eine Infektion) oder durch einen Nervenreiz im Rückenmark.
Ihre Wirkung besteht in der Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin. Dabei wird ein Ringschluss zwischen den Kohlenstoffatomen C8 und C12 erreicht sowie zwei Sauerstoffatome an C9 und C11 eingefügt, die anschließend eine kovalente Bindung miteinander eingehen, so dass eine Epoxidstruktur entsteht. Das Produkt sind Prostaglandin G2 und H2. Diese können durch verschiedene andere Enzyme zu unterschiedlichen anderen Substanzen umgebaut werden, nämlich Thromboxane (TXA2,TXB2), Prostaglandine (PGE2, PGF 2a, PGD2) sowie Prostazyklin (PGI2). Diese Substanzen wirken gefäßerweiternd (PGE2, PGI2) oder -verengend (TXA2 und TXB2), schmerzauslösend, entzüngsverstärkend (PGD2), verstärkend oder hemmend auf die Thrombozytenaggregation (TXA2 und TXB2 beziehungsweise PGI2). Weitere Wirkungen betreffen unter anderem den Schutz der Magenschleimhaut vor der Magensäure, die Entstehung von Fieber, der Regulation des Blutdruckes und der Nierenfunktion. Weiterhin wirken sie als Transmitter im Gehirn.
Die Cyclooxygenase und ihre Hemmstoffe nehmen somit eine zentrale Rolle im Entzündungsgeschehen und seiner Behandlung ein. Dies sind insbesondere die sauren nichtsteroidalen Antirheumatika wie zum Beispiel Acetylsalicylsäure (Aspirin), Diclofenac und Ibuprofen, sowie die sogenannten selektiven COX-2-Hemmer.
Es gibt mindestens drei Unterformen der Cyclooxygenase, die als COX-1, COX-2 und COX-3 bezeichnet werden. Sie unterscheiden sich darin, in welchen Zellen sie vorkommen, ob sie ständig (konstitutiv) oder nur bei Bedarf aktiv (induzierbar) sind sowie dadurch, durch welche Substanzen sie gehemmt werden. Dabei ist COX-1 ständig aktiv und ubiquitär vorhanden, während COX-2 induzierbar ist und nur bei Entzündungen aktiv ist. Dies führte zu der Entwicklung der selektiven COX-2-Hemmer wie Celecoxib und Rofecoxib (Vioxx, 2004 durch den Hersteller vom Markt genommen). Diese sollten bei besserer Verträglichkeit (durch die mangelnde COX-1-Hemmung, die u. a. für Magenblutungen verantwortlich ist) eine sehr starke entzündungs- und schmerzhemmende Wirkung bieten. Allerdings haben sie auch keine anti-thrombotische Wirkung und scheinen das Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall zu vergrößern, was zur Rücknahme von Rofecoxib führte, für das dieser Effekt bewiesen ist. Es wird vermutet, dass durch die Hemmung der Synthese von Prostaglandinen und Prostacyclin mehr PGG2 und PGH2 für die Bildung von Thromboxanen zu Verfügung stehen, die die Thrombozytenaggregation verstärken und vasokonstriktorisch wirken.
Weil bei einer Hemmung der Cyclooxygenase mehr Arachidonsäure für den Lipoxygenaseweg zur Verfügung steht, was die Bildung von Leukotrienen zur Folge hat, die entzündungsverstärkend und anaphylaxieverstärkend sind, können Hemmstoffe der Cyclooxygenase einen Asthmaanfall auslösen.
COX-1 und COX-2 haben ein ähnliches Molekulargewicht (67 beziehungsweise 72 kDa und sind zu 65% gleich in der Aminosäuresequenz und haben nahezu identische aktive Zentren. Der wichtigste Unterschied liegt in dem Austausch von Isoleucin in COX-1 gegen Valin in COX-2 an der Stelle 523. Der kleine Valin-Rest in der COX-2 ermöglicht den Zugang zu einer hydrophoben Seitentasche. Substanzen die selektiv an dieser Stelle binden können die COX-2 selektiv hemmen. Hierzu gehören insbesondere Celecoxib und Rofecoxib.
Weblinks
"Cyclooxygenase"