Botulinumtoxin

Strukturformel
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Allgemeines
Name	Botulinumtoxin	-	Andere Namen	BTX / BoNT	-	Handelsnamen mit Wirkstoff	Botox^®, Vistabel^®, Dysport^®, Xeomin^® Es handelt sich um biologisch hergestellte Produkte, bei denen der Herstellungsprozess das Produkt definiert. Daher können die Eigenschaften stark differieren.
CAS-Nummer	23509-16-2
Sicherheitshinweise
LD₅₀ (intravenös oder subkutan)	ab 30 pg/kg
LD₅₀ (Inhalation)	3 ng/kg

Botulinumtoxin (auch BTX oder fälschlich Botulinustoxin) ist ein hochwirksames Protein, welches in sehr geringen Dosen heute in der Medizin zur Behandlung von verschiedenen Erkrankungen benutzt wird. Angeboten wird das Botulinumtoxin Typ A als Medikament von drei verschiedenen Firmen, wobei das bekannteste und am meisten untersuchte Botox^® der Firma Allergan ist. Dieses Präparat ist in Deutschland zugelassen für die Behandlung des Blepharospasmus (Krampf eines Augenschließmuskels, so dass die Patienten nicht selten faktisch blind sind), des halbseitigen Gesichtskrampfes und begleitender lokalisierter Dystonien sowie zervikaler Dystonien. Des Weiteren besteht die Zulassung bei lokalisierter Spastizität in Zusammenhang mit dynamischer Spitzfußstellung bei Patienten (älter als 2 Jahre) mit infantiler Zerebralparese sowie der Spastizität bei erwachsenen Schlaganfallpatienten. Zudem ist Botox^® zugelassen bei starker fortbestehender primärer Achselhöhlen-Hyperhidrosis, die störende Auswirkungen auf das tägliche Leben hat und mit einer lokalen Therapie nicht beherrscht werden kann.

Seit dem 1. März 2006 ist in Deutschland mit dem Mittel Vistabel^® (Hersteller Allergan) das erste entsprechende Medikament für den Bereich der Faltentherapie zugelassen.

Der Name Botulinumtoxin ist von dem lateinischen Wort botulus „Wurst“ abgeleitet. Es ist mit einem LD₅₀-Wert ab 30 pg/kg (je nach Serotyp/Mischung) intravenös oder subkutan und 3 ng/kg durch Inhalation das stärkste bekannte Gift. Bei der medizinischen Anwendung werden weit geringere Dosen und die nur lokal angewendet. Erzeugt wird das Toxin vom Botulinus-Bakterium (Clostridium botulinum), welches in verdorbener Nahrung vorkommt. Strukturell ähnlich aufgebaut ist das Tetanustoxin, welches von Clostridium tetani produziert wird. Die Vergiftung durch Botulinustoxin, der Botulismus, war vor allem früher eine gefürchtete Nahrungsmittelvergiftung, die hauptsächlich aus Fleischverzehr, besonders von Fleischkonserven, entstand und oft zum Tode führte. Interessanterweise wurde der Botulismus 1817 von dem bekannten schwäbischen Dichter Justinus Kerner das erste Mal wissenschaftlich beschrieben. Ein wichtiges Indiz bei Konserven ist die Bombage (auch Bombierung): Die Konservendeckel biegen sich durch den entstandenen Innendruck nach außen. Solche Konserven sind, am besten ungeöffnet, sofort zu entsorgen.

Wirkungsmechanismus

Botulinumtoxin hemmt die Erregungsübertragung von den Nervenzellen zum Muskel, wodurch die Kontraktion des Muskels je nach Dosierung des Gifts schwächer wird oder ganz ausfällt. Botulinumtoxin besteht aus zwei Protein-Ketten, die mit A und B gekennzeichnet sind. Die A-Kette ist verantwortlich für die Spezifität des Giftes. Mit ihrer Hilfe dockt das Botulinumtoxin gezielt am präsynaptischen Teil der neuromuskulären Endplatte an. Durch Endozytose wird das Gift in die synaptische Endigung aufgenommen. Hier spaltet sich die Kette B von dem Gift ab. Diese Untereinheit wirkt als Zink-Endopeptidase und ist in der Lage, verschiedene Proteine des Vesikelfusions-Apparates zu spalten und damit die Exocytose der Vesikel zu verhindern. Das Membranprotein Synaptobrevin, das ein essentieller Bestandteil der sekretorischen Vesikel ist, wird bereits durch die Anwesenheit eines einzigen Botulinumtoxinmoleküls auf Grund der katalytischen Wirkung fortwährend aufgespalten, und zwar ohne dass sich das Botulinumtoxin dabei selbst verbraucht. Dieser Vorgang setzt sich fort, solange bis die betroffene Nervenzelle zerstört ist und die angebundene Muskelfaser irreversibel nicht mehr angesteuert werden kann. Diese kann dann nur durch Neubildung von Nervenzellen reaktiviert werden. Die synaptischen Vesikel können nicht mehr mit der Membran fusionieren und ihren Transmitter Acetylcholin nicht mehr in den synaptischen Spalt ausschütten. Dadurch kommt es zu einer schlaffen Lähmung des Muskels, an dem das Gift wirkt. Es gibt unterschiedliche Arten (Subtypen) von Botulinumtoxin, die unterschiedliche, an der Impulsübertragung beteiligte Proteine zerstören (siehe Grafik).

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Therapeutische Anwendungen

Art der Anwendung

Botulinumtoxin A ( Botox^®, Dysport^®, Xeomin ^®) ist ein natürlich vorkommendes Bakterieneiweiß. Wird es in einen Muskel gespritzt, so blockiert es dort gezielt die Nervenimpulse (Blockierung der ACh-Freisetzung, siehe oben). Dadurch kann der entsprechende Muskel nicht mehr wie gewohnt angespannt werden. Andere Nervenfunktionen - wie das Fühlen oder Tasten - werden nicht beeinflusst. Nach einer therapeutischen Injektion baut sich die Wirkung langsam auf und erreicht nach etwa zehn Tagen ihren Höhepunkt. Nach etwa drei Monaten sprossen die Nervenenden neu aus, wodurch die Muskeln wieder aktiviert werden können. Die Injektion sollte mit gleichzeitiger Messung eines Elektromyogrammes (EMG) im Muskel erfolgen, so dass die Muskelspannung gemessen und das Toxin individuell dosiert werden kann. Es gibt eine Anzahl von Patienten, bei denen Botulinum Typ A entweder nicht wirkt oder sich mit zunehmender Dauer der Therapie neutralisierende Antikörper gegen den Subtyp A bilden. Andere Subtypen werden in klinischen Tests bereits angewendet und werden in absehbarer Zeit allgemein verfügbar sein, beispielsweise Typ B (Neurobloc^®, Zulassung 2001 gegen Schiefhalssyndrom), das allerdings eine deutlich kürzere Wirkungsdauer hat.

Anwendungsfelder

In der Neurologie wird Botulinumtoxin seit Anfang der 80er Jahre als zugelassenes Arzneimittel in der Behandlung von Bewegungsstörungen (Dystonien) (hemifazialem Spasmus und koexistierenden fokalen Dystonien, Torticollis), Schielen oder Lidkrämpfen (Blepharospasmus) eingesetzt, zudem bei vielen muskulären Verspannungen, Krämpfen und spastischen Muskelerkrankungen bei Erwachsenen und Kindern, beispielsweise beim Spitzfuß. Auch als Arzneimittel zur Behandlung übermäßigen Schwitzens (Hyperhidrose) ist es in Deutschland zugelassen.

Weitere Anwendungsgebiete:

In der kosmetischen Medizin zur Behandlung mimisch bedingter Falten
In der Schmerztherapie bei (Kopfschmerz und Schmerzzuständen der Halswirbelsäule)
Bei der Therapie der Achalasie , einer Speiseröhrenengstellung
Experimentell bei einzelnen Patienten mit einer Sphincter-oddi-Dysfunktion (SOD)

Kontraindikationen bei der Anwendung

Wie bei vielen anderen Medikamenten sind Schwangere und Stillende von dieser Therapieform aus Sicherheitsgründen ausgeschlossen. Außerdem dürfen Patienten, bei denen bestimmte, seltene neuromuskuläre Erkrankungen bestehen (beispielsweise Myasthenia gravis, Eaton-Lambert-Syndrom oder ALS) sowie Patienten, die spezielle Antibiotika erhalten („Aminoglykoside"), nicht mit Botulinumtoxin behandelt werden.

Vorgehen bei Überdosierung

Bei einer Überdosierung oder, wenn das Toxin in die Blutbahn gelangt, steht seit einiger Zeit ein polyvalentes Botulismus-Antitoxin vom Pferd zur Verfügung. Es gehört in größeren Krankenhäusern zum Notfalldepot. Meist erfolgt die intravenöse Injektion aber zu spät. Außerdem ist eine Beatmung unabdingbar.

Sonstige Anwendung

Da Botulinustoxin an der Luft schnell zu unschädlichen Stoffen zerfällt, könnte ein mit Botulinustoxin vergiftetes Gebiet schon nach ein bis zwei Tagen wieder gefahrlos betreten werden; eine Eigenschaft, die für Biowaffen meist erwünscht ist. „Das Botulinumtoxin gehört zu den sechs gefährlichsten Biowaffen“, sagt Min Donget aus dem Forschungsteam von Edwin Chapman an der University of Wisconsin in Madison. Weil Botulinustoxin so angewendet werden könnte, müssen Pharmafirmen stets das Kriegswaffenkontrollgesetz berücksichtigen.

Missbrauch

In der ZDF-Sendung Frontal21 vom 12. Oktober 2004 wurde von massivem Missbrauch des Medikaments berichtet. Ärzte würden gemeinsam mit ihren Patienten Krankheiten vortäuschen, um Botulinustoxin zur Beseitigung von altersbedingten Falten im Gesichtsbereich einzusetzen. Für Ärzte sei dies ein lukratives Geschäft, so ließen sich an zwei Patienten etwa 800-1.000 Euro täglich zusätzlich verdienen. Verlierer seien dabei die Krankenkassen und letztlich die Versicherten, die das teure Medikament bezahlen müssen. Da die Wirkung nur sechs bis neun Monate anhalte, sei eine ständige Wiederholung der Behandlung nötig. Betrügerische Diagnosen kommen allerdings nicht nur in der plastischen Chirurgie vor - sie sind bedingt durch den zunehmenden Kostendruck der Ärzte.

Aufsehen erregte die gegen den Willen der US-Regierung veröffentlichte Studie von Wein/Liu, der zufolge es Terroristen möglich wäre, durch das unbemerkte Einbringen einer Botulinumtoxin-Menge im Grammbereich in die Milchversorgung mehrere hunderttausend Menschen zu vergiften und einen erheblichen Anteil auch zu töten. Allerdings ist die Herstellung solcher Mengen des Toxins mit einem erheblichen Geld-, Material- und Zeitaufwand verbunden und dürfte für Terroristen ohne staatliche Basis kaum zu bewerkstelligen sein. Das übliche Botox für medizinische Anwendungen ist derartig stark verdünnt, dass damit niemand ohne weiteres getötet werden kann. Die japanische Aum-Sekte hatte die Verwendung von Botulinustoxin für ihre Anschläge erwogen, kam aber wegen des zu hohen Aufwands davon wieder ab und setzte letztlich Sarin ein.

Weblinks

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