Antikörper

Antikörper sind Proteine (Eiweiße) aus der Klasse der Globuline, die in Wirbeltieren gebildet werden, und zwar angeregt durch bestimmte eingedrungene Fremdstoffe, die als Antigene bezeichnet werden. Sie dienen der Abwehr dieser Fremdstoffe. Als Antigene wirken fast ausschließlich Makromoleküle oder an Partikel gebundene Moleküle, zum Beispiel Lipopolysaccharide an der Oberfläche von Bakterien. Ein bestimmtes Antigen induziert in der Regel die Bildung nur eines bestimmten, dazu passenden Antikörpers, der spezifisch nur an diesen Fremdstoff gebunden wird.
Die spezifische Bindung von Antikörpern an die Antigene bildet einen wesentlichen Teil der Abwehr gegen die eingedrungenen Fremdstoffe. Bei Krankheitserregern (Pathogenen) als Fremdstoffe kann die Bildung und Bindung von Antikörpern zur Immunität führen. Antikörper sind also zentrale Bestandteile des Immunsystems höherer Wirbeltiere und man bezeichnet deshalb die Antikörper als Immunglobuline (Ig).

Antikörper werden von einer Klasse von weißen Blutzellen (Leukozyten), d.h. zu Effektorzellen differenzierten B-Zellen (=Plasmazellen), sezerniert (abgesondert). Sie kommen im Blut und in der extrazellulären Flüssigkeit der Gewebe vor. Sie "erkennen" meist nicht die gesamte Struktur des Antigens, sondern nur einen Teil desselben, die sogenannte antigene Determinante (das Epitop). Die spezifische Antigenbindungsstelle des Antikörpers bezeichnet man als Paratop.

Struktur von Antikörpern

Antikoerper.jpg Jeder Antikörper besteht aus zwei identischen schweren Ketten (heavy chains, H) und zwei identischen leichten Ketten (light chains, L), die durch kovalente Disulfidbrücken zu einer Ypsilon-förmigen Struktur miteinander verknüpft sind. Die beiden Leichtketten sind je nach Organismus und Immunglobulin-Subklasse entweder vom Typ kappa oder lambda und bilden zusammen mit den oberhalb der Gelenkregion (hinge region) liegenden Anteil der schweren Ketten das Antigenbindende Fragment Fab, welches enzymatisch mit Hilfe von Papain von dem darunterliegenden kristallinen Fragment Fc abgespalten werden kann. Die ausgesprochene Variabilität der Antikörperbindungsstellen (abgekürzt CDR, Complementarity Determining Region) erreicht der Organismus über die V(D)J-Rekombination.

Papain spaltet oberhalb der Disulfidbrücken beider schwerer Ketten zueinander. Man erhält 2 Fab-Fragmente und eine vollständiges Fragment Fc. Pepsin hingegen spaltet unterhalb der Disulfidbrücken. D.h. die Gelenkregion (hinge region) bleibt zwischen beiden Fab-Fragmenten erhalten. Man nennt dieses Fragment dann F(ab')₂. Pepsin und Plasmin spalten auch das Fc-Fragment zwischen der zweiten und dritten Domäne des konstanten Teils der schweren Kette.

Die leichten Ketten bestehen aus jeweils einer variablen und einer konstanten Domäne. Bezeichnet werden diese als V_L und C_L. Die schweren Ketten hingegen haben jeweils eine variable und 3 konstante Domänen. Bezeichnet werden diese analog als V_H und C_H1, C_H2, C_H3.
Die variablen Domänen sind die Antigenbindungsstelle. Die Domäne C_H2 besteht u.a. auch aus einer Kohlenhydratkette, die eine Bindungsstelle für das Komplementsystem bildet. Die Domäne C_H3 ist die Fc-Rezeptor-Bindungsstelle zur Opsonierung.

Antikörper als B-Zell-Rezeptoren

Membranständige Antikörper (als B-Zell-Rezeptoren (BCR) bezeichnet) können B-Zellen aktivieren, wenn sie durch Antigene quervernetzt werden. Die B-Zelle nimmt daraufhin den Immunkomplex durch Endocytose auf, verdaut das Antigen proteolytisch und präsentiert über MHC Klasse II Moleküle Fragmente davon (Peptide mit 8-12 Aminosäuren) auf ihrer Zelloberfläche. Wenn die präsentierten Fragmente dann von einer CD4-T-Zelle (T-Helferzellen) als fremd erkannt werden, stimuliert diese T-Zelle die B-Zelle, was weitere Reifungsprozesse (somatische Hypermutation, Klassenwechsel) sowie die Umwandlung der B-Zelle zur antikörpersezernierenden Plasmazelle oder zur Memory B-Zelle auslöst. Diese Reifungsprozesse finden innerhalb von Keimzentren in den sekundären Lymphatischen Organen (Milz, Lymphknoten) statt und werden unter dem Begriff der Keimzentrumsreaktion zusammengefasst.

Wirkungsweisen von sezernierten Antikörpern

Sezernierte Antikörper wirken durch verschiedene Mechanismen:

Die einfachste ist die Neutralisation von Antigenen. Dadurch, dass der Antikörper das Antigen bindet, wird dieses blockiert und kann beispielsweise seine toxische Wirkung nicht mehr entfalten, oder andere Wechselwirkungen des Antigens mit Körperzellen werden verhindert.
Ein weiterer ist die Opsonisierung ("lecker machen"), das Einhüllen von Krankheitserregern und Fremdpartikeln mit Antikörpern. Wenn ein Antikörper beispielsweise an ein Antigen bindet, dass sich auf der Oberfläche eines Bakteriums befindet, "markiert" er damit gleichzeitig das Bakterium, denn die konstante Region des Antikörpers, der an sein Antigen gebunden hat, wird von Phagozyten erkannt, die als Fresszellen das Bakterium aufnehmen und verdauen können.
Eine dritte Wirkungsweise ist, dass Antiköper das Komplementsystem aktivieren.
Antikörper, die an körpereigene Zellen binden, können NK-Zellen aktivieren, welche diese Zellen dann abtöten. Dieser Prozess wird auch als "Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity" (ADCC) bezeichnet.
Dadurch dass ein Antikörper zwei Antigenbindungsstellen aufweist, kann es zur Agglutination kommen.

Verschiedene Klassen (Isotypen) von Antikörpern

Bei den meisten Wirbeltieren gibt es fünf verschiedene Gruppen (Klassen) von Antikörpern, wobei das Ig für Immunglobulin steht (im internationalen Sprachgebrauch auch: Immunoglobin). Darüber hinaus gibt es einige Klassen, die nur in einzelnen Tiergruppen zu finden sind. Die verschiedenen Isotypen kommen in verschiedenen Kompartimenten des Körpers vor und haben unterschiedliche Aufgaben:

Mono-und-Polymere.svg

IgA

Wird auf allen Schleimhäuten der Atemwege, der Augen, des Magen-Darm-Trakts , des Urogenitaltrakts sowie über spezielle Drüsen rund um die Brustwarze von Müttern sezerniert und schützt dort vor Pathogenen (auch das Neugeborene). Sezerniertes IgA kommt in Form von Homo-Dimeren vor; die beiden Anteile sind durch das "Joining-Peptide" verbunden.

IgD

Es wird durch differentielles Spleißen der IgM/IgD-Prä-mRNA zusammen mit IgM als B-Zell Rezeptor (BCR) auf reifen, naiven (antigenunerfahrenen) B-Zellen membranständig coexprimiert.
IgD ist nur in geringen Mengen in sezernierter Form in Blut und Lymphe vorhanden, Funktion unbekannt.

IgE

IgE vermittelt den Schutz vor Parasiten, wie z. B. Würmern. Es wird durch Fc-Rezeptoren auf Mastzellen gebunden. Aus diesem Grund ist nahezu alles IgE membrangebunden, im Blut ist es praktisch nicht vorhanden. Bei Antigenkontakt wird es quervernetzt, was zur Ausschüttung von Histaminen, Granzymen etc. durch die Mastzellen und Granulozyten führt. Diese töten den Erreger ab. Letztere wirken außerdem stark gefäßerweiternd, was das Herankommen anderer Immunzellen erleichtert. Es wirkt außerdem muskelkontraktierend, was die Ausscheidung der Erreger über Lunge und Darm erleichtert.
IgE ist ebenso an der allergischen Sofortreaktion beteiligt.

IgM

Wird sofort nach dem Kontakt mit Antigenen gebildet und zeigt die akute Infektionsphase einer Krankheit an.
- z. B. Anti HBs IgM = gegen das Hepatitis B Virus gerichtete Antikörper der IgM-Klasse (Zeichen der aktiven Hepatitis B-Erkrankung)
IgM ist ein Pentamer (Multimer) aus fünf Untereinheiten. Auch diese Untereinheiten sind durch das Joining Peptide verbunden.

IgG

Wird erst in einer verzögerten Abwehrphase (3 Wochen) gebildet und bleibt lange erhalten. Zeigt eine durchgemachte Infektion an.
- z. B. Anti HBs IgG = gegen das Hepatitis B-Virus gerichtete Antikörper der IgG-Klasse (Zeichen einer stattgefunden habenden Hepatitis B-Erkrankung oder Impfung)
Es gibt Krankheiten mit einem angeborenen oder erworbenen Mangel an Antikörpern, siehe Antikörpermangel.

Bildet der Körper gegen eigene Körperbestandteile Antikörper, so genannte Autoantikörper, spricht man von einer Autoimmunkrankheit.

IgG wird außerdem aktiv über das Blut und die Plazenta(barriere) in den Fötus transportiert und sorgt dort auch nachgeburtlich für einen ersten Schutz vor Infektionen.

IgY

IgY, auch Chicken IgG, Egg Yolk IgG oder 7S-IgG genannt, ist in Hühnern das funktionelle Äquivalent zu IgG und ähnelt diesem in seiner Struktur.
Es ist in hohen Konzentrationen in Hühnereiern zu finden.
Für die Verwendung für bioanalytische Zwecke in Immunoassays bietet IgY verschiedene Vorteile gegenüber IgG.

IgW

IgW wurde erst 1996 in einer Haiart entdeckt. Aufgrund dessen wurde ursprünglich angenommen, dass es nur in Knorpelfischen vorkommt. 2003 wurde IgW jedoch auch in Lungenfischen, einer Klasse der Knochenfische, nachgewiesen.
IgW besitzt wahrscheinlich einige Eigenschaften eines hypothetischen Ur-Immunglobulins und ist deshalb vor allem für die Forschung zur Evolution des Immunsystems von Interesse.

Anwendung von Antikörpern in der Medizin

Aus Tieren gewonnene Antikörper (Antiseren) werden als Therapeutikum für verschiedenste Zwecke eingesetzt. Ein wichtiges Beispiel ist die Verwendung als passiver Impfstoff.

Außerdem werden monoklonale Antikörper seit neuestem in der Medizin therapeutisch eingesetzt (Intravenöse Immunglobulingabe, IVIG). Hauptanwendungsgebiet ist die Hämatologie und Onkologie, daneben werden sie auch in der Behandlung von Autoimmunerkrankungen (z. B. bei Multipler Sklerose) wie der Rheumatoiden Arthritis (RA) eingesetzt. Hierbei erkennen diese Antikörper pro-inflammatorische Zytokine wie IL-1 oder TNF-a. Damit stellen Antikörper eine Medikamentenklasse dar, die erstmals in der Lage ist, spezifisch in die entzündlichen Vorgänge einzugreifen.

Antikörper können auch dazu benutzt werden, bestimmte Stoffe im Körper ausfindig zu machen. Dazu hängt man an den Antikörper einen schwach radioaktiven Stoff. Wenn man den Antikörper nun darauf ausrichtet, sich an einen bestimmten Stoff zu hängen, indem man die Antigen-Bindestelle entsprechend verändert, kann man durch Röntgenaufnahmen feststellen, wo der radioaktive Stoff sich genau befindet. Dies kann zum Beispiel dazu benutzt werden, Geschwülste im Körper ausfindig zu machen.

Früher war der konstante Teil der Antikörper noch murin (aus der Maus), was zu Abstoßungsreaktionen durch das Immunsystem führen konnte. Um dieses Problem zu umgehen, werden neuerdings sogenannte humanisierte Antikörper verwendet. Herkömmliche monoklonale Antikörper enthalten neben der die Spezifität gegen humane Antigene vermittelnden variablen Region immer noch Proteinbestandteile der Maus, die das menschliche Immunsystem möglicherweise als fremdartig abstößt. Mit Hilfe molekularbiologischer Verfahren werden deshalb die murinen Teile der konstanten Abschnitte entfernt und durch baugleiche konstante Teile menschlicher Antikörper ersetzt. Die konstanten Abschnitte der Antikörper spielen für die spezifische Bindung des monoklonalen Antikörpers keine Rolle. Der so entstandene monoklonale Antikörper wird als „humanisierter monoklonaler Antikörper" bezeichnet und wird vom Immunsystem des Menschen nicht mehr abgestoßen. Humanisierte Antikörper werden in einer Kultur aus Hamster-Ovarialzellen hergestellt, weshalb ihre Produktion sehr viel aufwendiger und deshalb auch teurer als die Produktion in Mikroorganismen ist.

Anwendung von Antikörpern in der Biologie

Die hohe Spezifität, mit der Antikörper ihr Antigen erkennen, macht man sich in der Biologie zu Nutze, um das Antigen, in den allermeisten Fällen ein Protein, sichtbar zu machen. Es wird folgendermaßen vorgegangen: Zunächst muss das Antigen, gegen das der Antikörper gerichtet sein soll, ausgewählt und produziert werden. Dies kann auf verschiedene Weisen erreicht werden, zum Beispiel, indem ein Peptid in vitro synthetisiert wird oder das Protein als ganzes rekombinant in Bakterien hergestellt wird. Anschließend wird das Protein einem Tier eingespritzt, dessen Immunsystem dann Antikörper gegen das Protein bildet. Dieser Vorgang heißt "Immunisierung". Als Antikörper-Produzenten werden besonders Mäuse und Kaninchen, aber auch Ziegen, Schafe und Pferde verwendet. Die Immunisierung wird mehrfach wiederholt. Nach ein paar Wochen wird dem Tier eine Blutprobe entnommen, die auf vorhandene Antikörper gegen das Antigen untersucht wird. Wenn sie positiv ist, kann mit dem Antikörper das Antigen sichtbar gemacht werden (siehe Antikörperfärbung).

Anwendungen methodisch:

Siehe auch

Radioimmuntherapie : Bei dieser Therapie ist eine ionisierende Strahlung an einen Antikörper gekoppelt.

Literatur

Stefan Dübel, Petra Rohrbach, Andreas Schmiedl: Rekombinante Antikörper: Werkzeuge gegen Krebs, Infektionen und Autoimmunerkrankungen? Biologie in unserer Zeit 34(6), S. 372-379 (2004),

Immunologie

Gourt Home::Gourt :: Antikörper